Живи ваксини - морбили

Видео: Имунитет и ваксинация

Първият опит в тази насока са направени Plotkin и сътр. (1965), което се използва за имунизиране на вирусен щам, изолиран от пациента и рубеола покрай няколко пасажа в клетъчна култура. Въпреки това, както може да се очаква, като имунизация причинява заболяването, не се различава от естествения и заразна за контакт.
Установено е, че затихването (намаляване на вирулентност) на вируса може да бъде постигнато чрез множество пасажи в различни клетъчни култури при ниска температура. Таблица. 4 показва основните ваксини, които са преминали задълбочени клинични проучвания и вече се прилагат с профилактична цел в много страни.
Произход атенюиран щам на вирус на рубеола HPV77 се получава Паркман и сътр. (1966). Отслабване се постига чрез 77 пасажа в първична култура на клетки от бъбрек на африканска зелена маймуни при температура на култура на 35 °.
ТАБЛИЦА 4
На живи атенюирани рубеола

Поради факта, че в момента тези култури не се използват за производството на ваксини, HPV77 щам е бил променен пасажи върху други клетъчни системи. В резултат щам HPV77 3 пасажи върху клетките и патешки ембриони се получават 12 пасажа в първичния кучешки бъбречни култури, съответно, и щамовете на ваксината HPV77DE5 HPV77DK12. Gendehill щам, получен от 3 пасажи на първична култура на клетки от бъбрек на африканска зелена маймуни и 53 пасажа в първичен заешки бъбрек култура, при температура 35 ° култура (Peetermans, Huygelen, 1966).
Щам RA27 / 3 - единствената, която се пасира единствено на култури от човешки получени от клетки (Plotkin ти, 1967 ..). Вирулентният щам на вируса се изолира от тъкан инфектирани хронично фетален рубеола, беше пренесен 27 пъти в човешки диплоидни клетки (NWI-38) при 35 °, 33 ° и 30 °. Тази ваксина е единственият, който може да се използва, когато се прилага в носа, в светлината на последните данни за качеството на имунитета след ваксинацията е голямо предимство.

Най-широко използвани ваксинални щамове на HPV77DE5 (Meruvax), Cendehill (Cendevax) и RA27 / 3. Първата ваксина се използва главно в Америка, а последните две - в Европа.
Съветски щам R-8 преминава през етап на клинични изпитвания. Според нейните характеристики е не по-малък от чуждестранни ваксини и е установено, обещаващ в неотдавнашната среща на Регионалния офис на СЗО за издаване на превенцията на рубеола в Будапеща (Dugeon, 1973).
През 1970 г. той получи лиценз двувалентна ваксина (морбили, рубеола) и ваксината на тривалентна (срещу морбили, паротит, рубеола) в САЩ, което може значително да улесни масова ваксинация срещу рубеола. Когато се изпитва свързани ваксини са отбелязани повишаване на реактогенността и няма значителна разлика в средните титри в сравнение с тези, получени с помощта на всеки от ваксината самостоятелно (Katz, 1972). Добрите характеристики са получени при изпитването на двувалентни ваксини (морбили, рубеола) в СССР (AN Nifontova и сътр., 1970), която не е по-малък чужди модели.
Рубелла ваксинация е много особен проблем. Целта на ваксинация не е толкова много за предотвратяването на инфекция от контингенти най-податливи на заболяване (деца), какъвто е случаят за ваксиниране срещу други инфекции, както и в защитата на бременни жени от вътрематочна инфекция. Тази цел се позовава на специални изисквания за ваксини срещу рубеола и необичайни тактически подходи за масова ваксинация.
Освен обичайните изисквания към всички ваксини, като например безопасността на субстрат, имуногенността, areaktogennost за рубеола по-взискателни по отношение на заразен, защото лицето за контакт може да бъде бременна жена. В допълнение, отслабени рубеола вирус може да има тератогенни свойства като един от обектите на ваксините да бъдат жени, които не могат да бъдат наясно с наличието на бременност.
През последните няколко години се характеризират с обширни клинични изпитвания на живи ваксини срещу рубеола. Тези тестове вече са минали всички възможни фаза - от ограничените лабораторни изследвания, за да кампании масова ваксинация, които обхващат милиони хора, държани в САЩ от 1970 г. насам Към днешна дата, натрупан богат материал, което позволява да се разработят специални програми за борба на вродена рубеола. Получените данни са били подложени на цялостен преглед в няколко международни конференции и симпозиуми (Международен симпозиум по рубеола, 1969 Международни conferens на рубеола имунизация, 1969 производство на международните рубеола conferens за защита за пубертета женската, 1971 рубеола, 1972- Dudgeon, 1973). Като цяло, резултатите от клиничните проучвания на ваксини са, както следва.
Всички тествани ваксината може да предизвика достатъчно ясно изразена и надежден имунитет. Сероконверсия (увеличаване титри на антитела в изследването на сдвоен серуми) се наблюдава при средно 95% от ваксинираните. Въпреки това, нивото на неутрализиращи антитела при ваксинираните и antihaemagglutinin беше 4-6 пъти по-ниска от тази на естествен процес на инфекция. Титри antihaemagglutinin 2 месеца след прилагането на ваксината, обикновено представляват 64-256, а след естествена болест 256-1024, а понякога и по-висока. Степен на сероконверсия и нива на антитела не са в голяма степен зависят от възрастта на ваксинираните, въпреки че някои автори посочват, че малките деца обикновено са имунизирани дава 100% ефект.  
Хуморален имунитет, придобит чрез ваксинация е не само количествено, но и качествено разлики от естествени (Horstmann, 1971 Vesikari, 1972 г.). Приблизително половината от ваксинираните не могат да бъдат определени от COP антитяло. При някои клетъчни култури не успее да засече флуоресцентно антитяло. Има и различия в образуването на антитела, които се утаяват. В естествения имунен отговор в серум, има два вида утаяващи антитела, посочени от авторите на анти-тета и анти-йота. Когато имунитет след ваксинирането откриват само следи от анти-тета и не определя анти-йота.

Динамика на образуване на антитела чрез имунизиране с атенюиран вирус прилича че в естествен имунитет (Ogra напр. A., 1971, 1972- Gupta напр. A., 1972). Както след естествена инфекция след ваксинация със специфични антитела открити във фракциите на IgG, IgM и IgA. Когато IgM на ваксината подкожно и IgG в серума се появяват най-често в периода от 14-ти до 17-ти ден след ваксинацията, т. Е. В приблизително същото време, както в естествената инфекция. IgM е постоянно установено по време на месеца, а понякога и 2 или 3 месеца. Титри ще достигнат своя пик обикновено в края на втория седмица след първото откриване. Специфична IgG серум се появяват едновременно с IgM и постепенно се увеличава, достигайки пика след 1-3 месеца. Някои намаляване на титрите на антителата се наблюдават обикновено след четвъртата месец. Подкожно IgA ваксинация може да бъде открит в серума след средно от 4 месеца след началото на имунния отговор, докато има един месец по-рано, когато природен IgA инфекцията. честота IgA откриване в двата случая приблизително същото, но с нивата на ваксинация няколко пъти по-ниска.

Когато естествена инфекция в назофарингеални секрети непрекъснато открива специфичен IgA (Ogra напр. A., 1971). Те започват да се идентифицират с втори седмица на заболяването, както и техните титри достигат пик (1: 16-1: 32) през 17 грама месец, остава висок стойности за дълъг период от време (12 месеца - период на проучването). Различна картина се наблюдава при HPV77DK12 подкожно имунизиране, един от най-имуногенни. От 30-ваксинираните лица само три в назофарингеален секрет намерени IgA и по този начин в изключително ниски титри. Immunity, възникващи в резултат на интраназално имунизация ваксина щам RA27 / 3, най-наподобява природен. При използване на тази динамика ваксина IgA в назофарингеални секрети натрупване наподобяват тези на естествения имунитет, но титрите на антителата са по-ниски. По време на 5-месечните IgA не показват низходяща тенденция. нива на IgA в серума е също по-високи след ваксинация RA27 / 3 от подкожно имунизиране с други ваксини. Интересно е да се отбележи, че интраназална ваксинация с RA27 / 3 антитела се появяват в серума една седмица след приложението на ваксината, а не две, като се наблюдава след подкожно приложение на други ваксини и в естествена инфекция. Според повечето проучвания в сравнителни тестове на различни ваксини, има впечатление, че щам RA27 / 3, особено с интраназално приложение предизвиква пълна имунна система в сравнение с други ваксини. Това се отразява в малко по-високи нива на антитела, степента на сероконверсия и способност да се противопоставят на повторно заразяване.
Устойчивост на пост-ваксинация имунитет Рубелла е от особено значение, тъй като това се отразява устойчивостта на повторно заразяване, фетална безопасност, и в крайна сметка развитието на програми за масова ваксинация.
В момента дори не може да се направи окончателна оценка на продължителността на имунитета след ваксинацията, тъй като има само няколко години след първите тестове на ваксината. Повечето изследователи казват, че, както и в естествен имунитет, когато антитела към нивата имунизационни намаляват бавно и постепенно. Въпреки това, тъй като първоначалните нива на антитела, предизвикани от ваксинация, по-ниски от естествена инфекция, има опасност, че някои лица, ваксинирани в детството, в по-късна възраст, антитялото може да падне под откриваеми нива (Horstmann, 1971 г.). Въпреки това, хуморални антитела не са абсолютен показател за имунитет, а е известно, че при определени вирусни инфекции също е важно клетъчния имунитет. Доказателство, че образуването на устойчивост на вирусни инфекции при пациенти с наследствена агамаглобулинемия.
Cooper (рубеола, дискусия, 1972) дава пример на повторна инфекция наблюдава при ваксинираните лица с неоткриваеми нива на антитела. След контакт с "див" вирусния титър беше 4000 но антитялото във фракцията определя изключително IgG. Дали този човек също не виремия и екскрецията на вируса от носоглътката.
Купър смята, че човек никога не е била подложена инфекция, причинена от безразличие "див", така и забавени вирус на рубеола, завинаги променя имунологичната реактивност и на втората среща с вируса на повторно заразяване картината винаги ще бъде различна от тази в първичната инфекция. Въпреки това, фактът, че отново инфекция при ваксинираните повдига основателни опасения. Според последната повторна инфекция при ваксинираните е много общо помежду си. Така че, в изучаването на избухване рубеола сред новобранците във военна база в Калифорния Horstmann и др. (1970) откри повече от четирикратно увеличение в нивото на антитела в 80% от по-рано ваксинирани лица. Брой естествената имунна подложени на повторна инфекция, е 3.4%. Според други изследователи, процента зарази сред ваксинираните индивиди, при контакт с естествена инфекция, в зависимост от ваксината и времето, изминало след ваксинация варира 5-80, което представлява по-голямата част 20-40. Честотата на повторна инфекция, изглежда е до голяма степен зависи от естеството на контакта и повторна инфекция на представяне на данните, получени главно при инспекция на затворен и полузатворен тип групи. Сред неорганизирана повторно заразяване на населението се случи, очевидно много по-рядко.
С редки изключения, повторно заразяване във ваксинираните асимптоматични и естеството на имунната реакция, както в естествената повторно заразяване на имунните индивиди значително се различава от първичната имунния отговор. антитела растеж при повторна инфекция започва по-рано, отколкото в основната инфекция (от времето на контакт) и нивата на антитела често достигат до по-голям брой. Специфични антитела с повторна инфекция са изключително IgG.
Малък процент от ваксинираните зарази насофаренгеално секретират "див" вирус. Така че, в гореспоменатия изследването Horstmann и сътр. (1970) изолира вируса от назофаринкса 7% зарази ваксинирани, 29% от хората с асимптоматични рубеола и 67% от лицата със симптоматична инфекция. Дейвис и др. (1971), в 2 от 5 лица, ваксинирани с вируса на повторно заразяване намерени в носоглътката, но само за ограничен период от време и в много малки количества. Така, когато ваксинирани повторна инфекция, който беше антитела, най-високият титър на вируса в назофаринкса беше 100.7 TCD50 / 0.1 мл назофарингеален sekreta- ваксинирани seronegativnogo- 101&rsquo-1 TCD 50, а предимно заразено лице - 103&rsquo-9 TCD 50. Смята се, че най-реинфектирани присадки не могат да играят важна роля в разпространението на "див" вирус и не представляват опасност за податливи контактни.
Такава чест повторно заразяване ваксинирано при контакт с естествена инфекция обясни, очевидно, не само ниско ниво на антитела след ваксинация, но и качествена разлика postvaccination имунитет от естествено. Известно е, че повторно заразяване ваксинирани със същите тигъра на антителата с естествен имунитет, все пак е 10 пъти по-често (Horstmann, 1971 г.). Някои автори (Ogra д. А., 1971) считат, че съпротивата срещу повторно заразяване, се определя до голяма степен от наличието на специфичен IgA в назофарингеален секрет. Както вече споменахме, ние естествено имунни лица IgA постоянно се откриват в носоглътката, докато ваксинират подкожно почти определено. Прецедете RA27 / 3, който е изключение в това отношение, може да индуцира имунитет, по-устойчиви срещу повторно заразяване. Според някои съобщения, честотата на повторна инфекция при индивиди, имунизирани с RA27 на ваксината / 3, в близост до който в естествено придобития имунитет. Като се има предвид, че тази ваксина индуцира по-високи титри на антитела, и може да се прилага както парентерално и интраназално, може да се счита за най-обещаващите за масова употреба.
Дали отново инфекция при ваксинираните жени опасност за плода? Въпреки че информацията показаха, че няма такава опасност. Растежът на антитела в ваксинирани повторно заразяване се проявява в "бустер ефект", както и вирусът никога не е бил в състояние да откриват в кръвта. Известно е, че вирусът прониква в плода чрез кръвта на майката. Voio и др. (1971) се наблюдава 3 случая на повторно заразяване в ваксинирани бременни жени по време на първия триместър на бременността. При децата, родени не е имало клинични или лабораторни данни за вродени инфекции. Въпреки това, въпросът за повторно заразяване ваксинирано остава актуален и изисква по-нататъшно проучване.
Докато счита за най-лека детето рубеолна инфекция донякъде неочаквано се оказа относително високия брой на клиничните отговори на приложение на отслабен вирус (Meyer, Parkrtlaft, 1971 рубеола, дискусия. 1972- Katz, 1972 г.).
Най-честите усложнения на пост-ваксинация, както е с естествен рубеола е симптоматика от ставите. В повечето случаи, че е лесно преходна артралгия, но от време на време има артрит, наподобяващи тези в естествена инфекция, макар и по-слабо изразено. Като правило, от общите симптоми възникне една седмица след ваксинацията, но може да бъде открит и през следващите 2-3 месеца. Описани изолирани случаи на явления възстановяване от ставите през относително дълъг период от време и избор събитие атенюиран вирус от синовиалната течност. Честота описани прояви до голяма степен зависи от възрастта и пола на ваксинирани. При децата, както в естествената рубеола феномен от фугата са рядкост, а средно от 1 до 10% от ваксинираните. Освен това, почти не се среща артрит. Най-чувствителни към ваксинация момичета и възрастни жени. реакции номер сред тях може да достигне 50- 60%, а средно с 20-25%. Относителният размер на артрит при тази популация е малко по-висока, отколкото при деца.

Трябва да се отбележи, че честата след артралгия ваксинация и артрит принуден един нов поглед към природен рубеола. Това даде неочаквани резултати. Оказа се, че естественият рубеола усложнение под формата на болки в ставите и артрит са много по-често, отколкото се смяташе досега. На този фон, явлението след ваксинацията от ставите появи в различна светлина, особено артрит, причинени от атенюиран вирус, се обработва лесно и без последствия.
Освен това артралгии и артрит, в процеса на масова ваксинация маркиран понякога срещат първоначалния отговор от периферната нервна система, които се наричат ​​«синдром рамо на" или "синдром на крака на". Те са, както изглежда, лесно подвижна рамото или сакроилеит лумбален ишиас и изразяващо се в болки и парестезии в ръцете и краката, се появява най-често през нощта. Такива явления продължи от 30 секунди до 30 минути и може да се повтори няколко пъти през нощта. Проявите poyasnichnokresttsovogo ишиас, изразена в сутрешната болки в краката, и изчезна през деня. Описани симптоми може да продължи месеци и се характеризира с предимно деца на възраст под 6 години.
Сред другите реакции след ваксинация, тя трябва да се отбележи, от време на време се появи обрив и лимфни възли. Описани изолирани случаи на тромбоцитопенична пурпура.
Най реактогенност обърна щам HPV77DK12, в резултат на което в момента не се прилага. Реактогенността от трите най-общи ваксини - HPV77DE5, RA27 / 3 и Cendehill - приблизително същото, въпреки че последните са склонни да мислят на поне щам реактогенността.
Като цяло, рубеола се пренася много лесно и според повечето изследователи, реакции след ваксинация не са сериозен проблем. В наличната литература не отговаря на изброените усложнения представляват сериозна опасност за живота.
Показано е, че по-голямата част от ваксинираните лица се разпределят на вируса от носоглътката обикновено е 7 до 28 дни след ваксинацията (Meyer, Паркман, 1971 Katz). Въпреки това, въз основа на вирусологични и серологични изследвания на няколко хиляди чувствителни хора, които са имали контакт с ваксинирани, тя установи, че отслабен вирус не се предава на лицата за контакт. Повечето от тези проучвания е била организирана по такъв начин, че да се създадат условия най-благоприятни за предаване на вируса от ваксинирани контакт. Проучи възможността за предаване от дете на дете и от възрастен, който да възрастен в групи от типа затворени от ученик до ученик в shkole- от дете на майката и от майка на дете в полу съпруга на мъжа си. По време на кампании масова ваксинация внимателно проучена серонегативни бременни жени. Също беше тествана възможността за предаване на инфекция хранене бебе майка ваксинирано след раждането. Описва само няколко сероконверсия и вирусното отделяне от носоглътката на контакт, но няма доказателства, че те не са били в резултат на естествена инфекция.
Всичко това показва, че отслабен вирус, с преминаване през тялото на ваксинираните не станат вирулентни. В допълнение, ваксинираните лица на вируса от назофаринкса се разпределят за много кратък период от време, в количество, средно, 100 пъти по-малки, отколкото при тези, които естествено рубеола.
Теоретично, има възможност за предаване на вируса от ваксината при бременни жени, при контакт, но на практика тя е толкова малка, че не може да бъде взето под внимание при разработването на програми за масова ваксинация.
Като един от войниците да бъдат ваксинирани, са момичета и възрастни жени, има сериозни проблеми, свързани с случаен ваксиниране на бременни жени. Вече има стотици такива случаи. В тази връзка възниква въпросът за тератогенен потенциал на отслабения вирус.
Доброто разбиране на проблема за случайното ваксиниране на бременни жени дават резултати ясно проведени клиничен опит във Финландия (Vaheri, 1972 г.). От големия брой бременни жени, които са били да направи аборт по медицински причини, авторите избрани 35 доброволци, които са били ваксинирани с HPV77DK12 на ваксина. Преди ваксинация, 24 жени са серонегативни, 25 са имали антитела. В рамките на един месец, няколко пъти, извършени изолация на вируса в майката и плода. В ваксинирани серонегативни вирус се изолира от назофаринкса от 46% от случаите на цервикален matki- в 54% от кръвта - 17%, от плацентата - 25% и на плодове - в 4% от случаите. Авторите подчертават, че шийката на матката е изолиран вирус по-често, отколкото от носоглътката. Същият модел, които наблюдаваме в експериментите с "див" вирус, който им дава възможност да се предполага, възходящ инфекция на плацентата и фетуса с рубеола. В неваксинирани серопозитивни вируса е само в два от случаите са възстановени от носоглътката.
В момента има данни за само няколко случая, за изолиране на вируса от плода при аварийно ваксиниране на бременни (Giles, 1972- рубеола, дискусия, 1972 г.). Според американския Център за инфекциозни болести, от 177 на случаен принцип ваксинирани бременни жени, чиито имунен статус преди ваксинацията не е било известно, 56 бяха нормални доставки и нормално потомство. Нито един от 97-те жени, които са имали аборт, не намери вируса в abortnyh материали. От 22-жени, които не са имали антитела към ваксината, три вирус е бил открит в плацентата и в един случай в плода.
Атеиюираният вирусът е способен да идентифицира голяма част от плода органи като мозъка, бъбреците, сърцето, костите и очите. Тази множественост на инфекцията може да включва развитието на аномалии, въпреки че все още е в такива ситуации не е имало нито един случай на дете с вродена малформация. Под ръководството все още са повече от сто деца, чиито майки са били ваксинирани по невнимание по време на бременност, и във всеки случай не е идентифицирал на вродена рубеола. Известно е обаче, че някои дефекти може да се забави, и че е твърде рано да се направят окончателни заключения.
В някои случаи, плацентата с вируса открити хистологични промени, подобни на тези на природен рубеола. В някои случаи на вируса от abortnyh материал се изолира един месец след ваксинация, и в един случай - след 69 дни. Това предполага, че отслабения вирус, както изглежда, може да доведе до хронична инфекция на плацентата и фетуса.
По този начин, прилагането на ваксината при бременни жени, податливи на инфекция може да доведе плацента и плода и възможно развитие на хронична инфекция. Ето защо, ваксиниране на възрастни жени трябва да става само след внимателно изследване на бременността. След ваксинация, жените трябва да избягват бременност в продължение на поне 2 месеца, тъй като има случаи, в които ваксинация преди зачеването доведоха до заразяването на плацентата.
Случайна ваксинация имунната бременни жени не представляват опасност за плода.
Обобщавайки резултатите от клинични изпитания на ваксина, можете да направите следните изводи.

1. Съществуващите ваксини са в състояние да предизвикат силен и дълготраен имунитет, който е в състояние да предотврати една бременна жена от вътрематочна инфекция.
2. Ваксинации, особено момичетата и жените, в голям процент от случаите, последвани от реакции на ставите, което, обаче, не представляват сериозна опасност.
3. По-голямата част от ваксинираните индивиди, отслабен вирус се освобождава от назофаринкса, но едва ли предава лицата за контакт.
4. Вирусът на ваксина е в състояние да преодолее плацентната бариера и случаен ваксиниране на бременни възприемчиви може да доведе до хронична инфекция на плода.