Кортикостероиди - системен лупус еритематозус, системна склероза, ревматоиден артрит

глюкокортикоиди
Основните механизми на действие на глюкокортикоидите върху клетъчната е регулацията на генната транскрипция. Глюкокортикоидните рецептори принадлежат към семейството на стероидните рецептори, лиганд-зависимо активиране на което води до последващо димеризация и свързване към ДНК. Взаимодействие на комплекса от хормон-рецепторния комплекс за съответния елемент на прицелен ген осигурява положително или отрицателно регулиране на транскрипцията на гени. Така гени, способни да взаимодействат с регулаторни ген експресионни системи клетки на имунната система на много нива.
Общи ефекти на глюкокортикоидите са потискане на активността на неутрофили и моноцити и способност за индуциране на лимфопения. В лимфоцити са по-устойчиви на въздействието на глюкокортикоиди tsitopenichesky от Т-лимфоцити. Сред субпопулации на Т лимфоцити CD4 Т-лимфоцити (хелперни клетки) са по-чувствителни към глюкокортикоиди от CD8 Т-лимфоцити (супресорни). Предизвикана от глюкокортикоид лимфопения е преходен torny характер, се свързва с преразпределение на циркулиращите лимфоцити в костния мозък, а-не клетъчен лизис. Ефектите на глюкокортикоиди са един от механизмите на депресия на клетъчния имунитет, включително цитотоксични и пролиферативни реакции отговор и в основата на тяхното използване като цитостатици с редица състояния, включително трансплантация на органи и тъкани, за потискане на реакции на отхвърляне.
Докато В лимфоцити са по-устойчиви на глюкокортикоиди, прилагане на високи дози метилпреднизолон води до намаляване на концентрацията на имуноглобулини в рамките на 2-4 седмици на лечение, очевидно поради първоначалната амплификация на имуноглобулин катаболизъм и последващо потискане на техния синтез. В същото време при пациенти с общи променливи глюкокортикоиди имунодефицитни инхибират потискащо активността на лимфоцитите и по този начин намалява нивото на имуно noglobulinov.
Друг важен аспект на глюкокортикоидна активност - Инхибиране на изразяване и функционална активност на Fc рецептор и SOC моноядрени фагоцитни клетки на ретикулоендотелната система. Това донякъде може да обясни на ефективността на глюкокортикоиди, при автоимунна цитопения. На фона на хиперспленизъм при тези условия се увеличава функционална активност Ig Fc-рецептори, което води до увеличаване на клетъчни свързващи елементи с последващото им унищожаване и клирънс от кръвоносната леглото.
В същото време в присъствието на гама-интерферон, глюкокортикоиди повишават експресията и функционална активност ин виво и ин витро, както е показано чрез изпитване на пациенти със системна лупус еритематозус третира ултра високи дози метилпреднизолон. Това може да бъде от голямо значение, тъй като в системен лупус еритематозус има намаление в нивото на интерферон серуми на пациенти, и се опитва да се използват препарати на интерферон при лечението на това заболяване.
В проучването на молекулярните механизми на глюкокортикоид, във фокуса на изследователите през последните години се фокусира върху определяне на тяхното влияние върху системата на цитокини, синтеза на което е в основата на имунната регулация и развитието на възпаление. Установено е, че глюкокортикоиди са в състояние да инхибират генната транскрипция и транслация на някои "провъзпалителни цитокини" - интерлевкин 1, интерлевкин 6, тумор некрозис фактор, интерлевкин-8.
Имунни и възпалителни реакции на тези цитокини са изключително разнообразни. Те придават голямо значение в патогенезата на систематични и локални възпалителни ревматични заболявания. Глюкокортикоидите могат да потиснат или подобряване на разграждането на транскрипцията на гени, интерлевкин 1. Така, намалено ниво на един от най-значимите "провъзпалителни цитокини" кръв. В допълнение, глюкокортикоиди потискат експресията на молекулите раждането и второ клас на главния хистосъвместим комплекс участва в Т-клетъчни антигени разпознаване.
По отношение на фактори, осигуряващи antidestructive и противовъзпалителен ефект, важно е способността на глюкокортикоиди за инхибиране на транскрипцията на гени на металопротеази като колагеназа. Този ензим е активно в разрушаването на хрущяла при ревматоиден артрит.
Глюкокортикоидите блокират синтеза на РНК и пост-транслационна експресия на фосфолипаза А2, която играе ключова роля в активирането на каскадата на простагландин. Въпреки това, най-универсален механизъм за тяхната противовъзпалителна активност, свързана с регулирането на синтеза на lipocortin. Lipokortin (анексия 1) е член на суперсемейството на 10 тясно свързани протеини. Той се намира в много клетки, особено на левкоцити и епителен характер. Lipokortin предотвратява мобилизирането на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди чрез потискане на тяхната хидролиза fosfoliggazoy А2 и по този начин влияе на синтез ekozanoidov: простациклини, левкотриени и тромбоксан. При пациенти с системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит в редица случаи открити антитела lipokorshnu които определят развитието на резистентност към терапия glkyukokortikoidami.
Тактика използват глюкокортикоиди за лечение на дифузен заболявания на съединителната тъкан се променя. Това може да бъде локално приложение (в ставната кухина при ревматоиден артрит), локално приложение (мазила, капки, аерозоли) и системно приложение, което е от съществено значение за лечение на имунокомплекс заболявания. Тя може да бъде представен чрез ежедневно прилагане на малки дози, големи дози, редуващи приемане импулс терапия metileprednizolonom. Също така е възможно да се съчетаят с цитостатици и плазмафереза.
Очевидно е, че се увеличава глюкокортикоиди ефективност с увеличаването на дозата, но еднакво увеличава и тежестта на усложнения. Малки дози глюкокортикоиди комбинирани с по-малко усложнения, но в много случаи този метод на лечение не е достатъчно. Той обикновено се използва като поддържаща терапия.
Съгласно импулс терапия реализира бързо (в рамките на 30-60 минути) интравенозно прилагане на високи дози глюкокортикоиди (не по-малко от 1 г) веднъж дневно в продължение на 3 дни. Най-често се използва методът на лечение при пациенти със системна лупус еритематоза, въпреки че може да се използва при ревматоиден артрит васкулит с, както и много други ревматични заболявания.
За вход в такива големи дози от лекарството са представени специални изисквания. Той трябва бързо да метаболизира и отделя от тялото. Метилпреднизолон отговаря на тези изисквания, които чрез една часа след интравенозно достигне максимална концентрация, последвано от бързо намаляване това за следващите 6-7 часа. След 4 дни в периферната кръв откриват само следи от метилпреднизолон, достатъчни за депо ефект.
Първите доклади на пулс терапия при ревматични заболявания принадлежат на Е. Каткарт и съавтори, които през 1976 г. са били използвани с лупусен нефрит. Основата за пулс терапия е сходството на морфологичните промени в бъбреците при пациенти с лупус нефрит и отхвърляне на присадката. Това им дава основата за използване за лечение на лупус нефрит протокол, разработен преди това пациенти с остро отхвърляне на присадка, т.е. импулс терапия.
Предимството на този метод е използването на глюкокортикоидите е, че тя позволява да се намали приема на поддържаща доза от преднизолон. Въпреки това, този метод може да има същите тежки септични усложнения, както и продължителна употреба на тези лекарства.
Поради това, в случаи на несигурна диагноза и само предположението на системен лупус еритематозус заявление puls- лечение може да доведе до смърт.
Като илюстрация на два примера. В един случай, пациент 19 години 2 месеца притеснява треска, обща слабост, тогава има енантем, протеинурия и недостиг на въздух. В кръвта бяха намерени LE-клетки и значително увеличение на ESR 52 mm / ч. Беззвучни сърдечни тонове и тахикардия са били разглеждани като кардио. Пациентът е бил диагностициран с системен лупус еритематозус, и с оглед на тежестта на състоянието провежда импулс терапия с метилпреднизолон. На третия ден след края на нейния недостиг на въздух се увеличава рязко. Отстраняването на рентгеновото разкрива фокална туберкулоза е във фаза на разпадане. Въпреки антибиотична терапия и детоксикация разработен пневмоторакс и ekzitiroval пациент.
В последния случай, човек на 58 години, са претърпели предишния инфекциозно усложнение на лумбална пункция, ставен синдром се счита като ревматоиден артрит с висока степен на активност и се държи метилпреднизолон импулс терапия, и след това разработена септицемия и ekzitiroval пациент.
Тя трябва да се заключи, че лечението не трябва да се използва за лечение на ставни синдром причината на заболяването, но само на строго определени условия и при липса на съмнение за правилността на диагнозата. Ex juvantibus лечение с глюкокортикоиди при неприемливо. Освен това, дори когато прилагането на импулс терапия могат да бъдат посочени инфекциозните усложнения.
В литературата има доклад за намаляване на нивото на антитела към колаген тип и при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с преднизолон (Zborowski, АВ и сътр., 1994). За информация за ефекта на преднизон върху нивото на общия плазмен фибронектин ограничен. Nashinarita S. и сътр., 1990 отбелязано увеличение в нивата на общия плазмен фибронектин при пациенти със системна лупус еритематозус лечение с кортикостероиди. Те хипотеза, че високи нива на общия плазмен фибронектин поради действието на тези лекарства. Данни за ефекта на преднизон на имуноактивен плазмен фибронектин и нивото на антитела към колаген тип I при пациенти със системен лупус еритематозус, системна склероза и ревматоиден артрит в наличната литература.
Собствени изследвания са установили, че пациенти със системна лупус еритематозус третирани с високи дози преднизон, отделен намаляване на титър на антитяло към колаген тип I настъпва вече след 2 седмици лечение на шестата седмица споменатия параметър определя значително по-ниски не само първоначалното изпълнение, но под нивото на антитела към колаген тип I, дефинирани по-рано здрави донори (р<0,025).
В изследването на общите нива на плазмен фибронектин следва да се отбележи, че като малки или големи дози преднизолон определен параметър не се променя значително по време на 8 седмици проследяване (р>0.05). В групата на пациентите, лекувани с ниска доза преднизон, са отбелязани динамиката в нивото на плазмените имунореактивни фибронектин. В групата на пациентите, лекувани с високи дози глюкокортикоиди, е имало увеличение в нивото след 6-8 седмици на наблюдение (р<0,05).
Лечението с високи дози на пациенти с преднизон нива на системна склеродермия антитяло за тип I колаген значително намалява след 2 седмици лечение. Когато първоначално високо ниво на антитяло към колаген тип I в тази група след 8 седмици на наблюдение той е значително по-ниска начална титър (р<0,005) и не отличается от ти"фа антител к коллагену 1 типа в контрольной группе. При этом динамики уровней общего фибронектина плазмы отмечено не было. Наблюдавшееся незначительное снижение и повышение исследуемого параметра в ходе наблюдения достоверно от исходных данных не отличалось (табл. 7).
При пациенти със системна склероза, лекувани с високи дози преднизон, са отбелязани 2 смъртни случаи. В един случай, причината за смъртта е перфорирана стомашна язва, която е усложнение на стероидна терапия, втората причина за смъртта е развитието на дясното рамо на меките тъкани целулит с обобщение на инфекция.
При пациенти с ревматоиден артрит с умерени нива на активност, като преднизон в доза 10-15 мг / ден. I възлиза на 0.61 ± 0.09 за най-малко 2 месеца Среден титър на антитела към колаген тип I. Нивото на антитела към колаген тип I при пациенти с хормонално зависим ревматоиден артрит е значително по-ниска отколкото в група на пациенти с умерена активност не получаване глюкокортикоид (р<0,001) и не отличался от контрольной группы (рис. 7).
Таблица 7. Динамика на нивата на антителата към тип I колаген (AT KI) и общо имунореактивен плазмен фибронектин (и OFNP AFNP) при пациенти със системна лупус еритематозус (I група) и системна склеродермия (група 2), получаващи големи дози преднизолон (М ± т)

* р<0,05- **р<0,005- **><0,0001-

нивата на общия плазмен фибронектин при пациенти с ревматоиден артрит, като преднизолон е 342 ± 42 пг / мл, което не се различава значително от нивото при пациенти с умерена активност, не като преднизолон
(р>0.05). Ниво имунореактивен плазмен фибронектин при пациенти с артрит основна терапия с преднизон е 14.17 ± 2.20 мкг / мл, което е по-високо, отколкото в групата, неполучаващи глюкокортикоид (р<0,025).
Няма съмнение, че лечението на системен лупус еритематозус, системна склероза и ревматоиден артрит изглежда се отнасят изключително важно и трудно. Използването на глюкокортикоиди е основен подход за лечение на системни ревматични заболявания, които се основават на разстройства на имунорегулацията. Въпреки това, използването на тези лекарства е ограничена от редица усложнения, причинени от тях. Сред усложнения на лечение с глюкокортикоиди са гастропатия в някои случаи, до образуване на стомашна язва и дуоденална язва 12 и септични усложнения. Сред пациенти със системна склероза, се наблюдава и се обработва с високи дози перорални глюкокортикоиди, в един случай разработен стероид язва с перфорация на стомаха и развитието на перфорирани перитонит, за които е направено хирургична корекция. Въпреки това, високата активност на склеродермия не се оставя да се откаже от използването на парентерално преднизолон в постоперативния период. След това, има много лошо зарастване на рани, която илюстрира друг усложнение на глюкокортикоидния терапия при инхибиране на клетъчната пролиферация. В крайна сметка, ekzitirovala пациент. Причината за смъртта е друга болна postinektsionnal абсцес меките тъкани рамо с бърз обобщаване на инфекция, поради потискане на синтеза на глюкокортикоиди имуноглобулин и намаление на бактерицидна активност на макрофагите. В случай на големи дози преднизолон динамично наблюдение показа бързо намаляване на нивата на антителата на тип I колаген, вече значителен 2 седмици след започване на лечението (р<0,05). К 6-й неделе наблюдения продолжалось снижение титра антител, и к 8-й неделе он не только ниже исходных параметров, но и не отличался достоверно от контрольных показателей контрольной группы (р<0,005). Указанная динамика сопровождалась нормализацией острофазовых показателей активности воспаления.
Подобен модел е установено при пациенти със системен лупус еритематозус, лекувани с високи дози преднизон. Те също така отбеляза, бързо намаляване на нивото на антитела към колаген тип 1 е значително различен от базовата линия след 2 седмици (п<0,025). Эта динамика титра антител к коллагену I типа может быть объяснена подавлением кортикостероидами пролиферации и синтеза иммуноглобулинов, а также, возможно, подавлением транскрипции генов коллагеназы, что уменьшает разрушение соединительной ткани с высвобождением иммуногенного коллагена.
При пациенти с ревматоиден артрит не се използват големи дози преднизон, но се разглеждат от група от пациенти, лекувани с дългосрочни ниска доза глюкокортикоиди. При сравняване на нивото на антитела към колаген тип I в тази група и в групата на пациенти със същото, II степен на активност показва, че тя е значително по-ниски при пациенти, получаващи преднизон.
Може нивото на антитела към колаген тип I служи като критерий за ефективността на лечението на пациенти с системен лупус еритематозус, системна склероза и ревматоиден артрит? Пациенти с тези заболявания титър на антитяло към колаген тип I увеличава с нивото на възпалителната активност, където данните, получени в групите с различна активност значително различни един от друг. Това подсказва, че нивото на антитела към колаген тип I може да служи като критерий за активността на заболяването. В този случай, използването на кортикостероиди значително да намали тази цифра. Големи дози от тях (например в случай на системен лупус еритематозус и системна склероза) причиняват бързо и значително намаляване, като по-ниски дози (както при пациенти с хормонално зависим ревматоиден артрит) причиняват по-малко намаляване на нивото. По този начин, титър на антитяло към колаген тип I може да се разглежда като критерий за ефективността на имуносупресивна терапия при пациенти със системна лупус еритематоза, системна склеродермия и ревматоиден артрит.
Ефект на преднизолон върху нивата на фибронектин в литературата не може да се счита за пропуснати заключение, тъй като информацията е противоречиво. В динамичното изследване на пациенти със системна лупус еритематозус и системна склероза, лекувани с високи дози от преднизон, са забелязани промени в нивата на общия плазмен фибронектин. Също така, при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с глюкокортикоиди продължителни ниски дози, нивото на плазмен фибронектин не се различават от групата на пациенти със същата степен на активност не получаване преднизон. Тези данни показват, че нивото на общия плазмен фибронектин не се променя от лечение с преднизолон.
Нивото на имунореактивен плазма фибронектин, напротив, в контекста на лечение с преднизолон имаше тенденция за увеличаване при пациенти със системна лупус еритематоза, и при пациенти със системна склероза. Динамично намаляване на този показател е по-бавно от динамиката на титър на антитяло към колаген тип I. И в двете групи, е значително повишена в сравнение с изходните стойности 6-8 седмици. Имунореактивните фибронектин нива не се различават в групи от пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с ниска доза преднизолон и не като глюкокортикоиди. По този начин, трябва да се заключи, че големи дози преднизон увеличават нивото на имунореактивния плазма фибронектин и малки дози не оказват влияние върху него.
Пациенти със системен лупус еритематозус, лекувани с високи дози преднизон, показаха отрицателни значима корелация между титъра на антитяло към колаген тип I и фибронектин имуноактивен плазма (R = р -0,57-<0,025). Аналогичная корреляция выявлена у больных системной склеродермией, принимавших преднизолон (r=-0,61- р<0,005).