Показания за пренатална диагностика чрез генно амниоцентеза - генетични заболявания (пренатална диагностика)

Амниоцентезата с подходящо генетично изследване на клетки, получени от околоплодната течност осигурява всички известни пренатална диагностика на хромозомни болести, много моногенни наследствени заболявания и дефекти на невралната тръба отворен. Чрез използване на допълнителни диагностични методи, такива като ултразвук и fetoscopy, е възможно да се подобри допълнително диагностика на вродени заболявания. Така например, ултразвук се използва успешно за пренатална диагностика на тежки вродени аномалии (например тежка хидроцефалия, скелетната дисплазия). В тази глава, не е възможно да се прави детайлен преглед на всички болести, които сега са отговорни за пренатална диагностика, авторите живеят на основните условия, които трябва да са запознати с лекар.

хромозомни аномалии

Хромозомни аномалии са основна причина малформации при хора. Неуместно е да се проучи набор от хромозоми от всеки плода (макар че е технически възможно), тъй като за много риска от амниоцентеза да превишава стойността на потенциалната диагностична информация. В момента индикации за пренатална диагностика на хромозомни болести са зряла възраст от родителите, че родителите имат балансирани транслокации, инверсии или други хромозомни аномалии, раждане на предишно дете с хромозомни аномалии, особено с автозомно тризомия. Накратко обсъдени и други цитогенетичен индикации за пренатална диагностика.

Зряла възраст на родителите. Най-честата индикация за Амниоцентезата е зряла възраст на майката. В нашия отдел, около 85% от амниоцентеза се извършва за това показание. Честотата на тризомия 21, е един от 800 живородени деца. И за жени, които са в срок на 35 и повече години, вероятността да имат дете със синдрома на Даун се увеличава до 1: 385. На възраст от 39 рискът е 1: 137 и 45 - 01:30 (таблица.).

Вероятността за жизнеспособен раждане на дете със синдром на Даун или друга хромозомни аномалии в зависимост от възрастта на майката *

* Тъй като някои възрастови категории изучавани в малки групи, 95% граници на сигурност са доста широки.
** За възраст 20-32 години, с изключение на вероятността от синдрома 47, ХХХ (неизвестен).
(Hook данни и състави, кука и Linsjo, кука и др.)

Въпреки това, тризомия 21 - не е единственият хромозомна аномалия, вероятността за който се увеличава с майчината възраст. Честотата на тризомия 13, тризомия 18 и кариотипове 47, XXX и 47, XXY също се увеличава. Така вероятността като бебе с хромозомни аномалии на възраст от 35 години е 1: 204, на възраст от 39 години-1: 82, и на възраст от 45 години-1: 20. От горните данни става ясно, че за да се определи какво точно е невъзможно "зряла възраст на майката" от гледна точка на вероятността за хромозомни дефекти. В САЩ, за всички жени над 35 и повече години (по време на очакваното раждане) се провежда генетична консултация и да докладва за риска от едно бебе с хромозомни аномалии и предлагат амниоцентеза. Освен това, според авторите, е необходимо да се срещне и по-млади жени, ако искат да извършват пренатална диагностика.

баща зряла възраст. възраст Съобщение на бащата с риска от хромозомни аномалии, не е толкова очевидно, колкото в майката. Изследванията показват, че вероятността да има дете с тризомия 21 се удвои, когато бащата навърши около 55 години. Въз основа на данни от предродилна диагностика в Европа баща Стене открили връзката на възрастта с вероятност от хромозомни аномалии в повече от 40-годишна възраст баща му. Затова Авторите удвои майката риска от раждането на дете в практиката си с аномалия, ако мъжът е по-възрастен от 40 години. Например, ако жената е на 35 години, и съпругът й на 55 години, рискът от раждането на дете със синдрома на Даун достигнат 1: 190, и риска от хромозомни аномалии - 1: 100.

Наличието на хромозомни аномалии в по-големи деца в семейството. Често Амниоцентезата се препоръчва да се семейства, където по-голямото дете има хромозомни аномалии. Въпреки това, рискът от раждането на второ дете ssindromom Даун, (може би не толкова голяма, колкото вярваше. По-специално, повишен риск в сравнение с обичайните за възрастта им среща само при жени, които са родили първото си дете със синдрома на Даун, преди 25 години. Данните за увеличава риска от жени, които са родили първото си дете с други хромозомни аномалии, много малко-всичко личи, че във всеки случай, такова увеличение не надвишава 1-2%. Въпреки това, независимо от факта, че литературата не поддържа идеята за значително в zrastanii риск от аномалии, много двойки, които имат деца с хромозомни болести се изисква да извърши генетичен амниоцентеза, за да успокои страховете им.

Преструктурирането на хромозоми от родителите си. Важна индикация за пренатална диагностика е наличието на родителите на балансирани транслокации или инверсии (Translocation - движещ се сегмент на една хромозома към друга, не-хомоложни хромозоми инверсии - революция на сегмента на хромозома и връзката му край до край-с останалата част от нормалните си хромозоми). Така например, 2-3% от хората със синдрома на Даун имат транслокацията, обикновено между хромозоми 14 и 21. Около 25% от тези преселения - наследствени, други възникват отново (т.е. не е открит в нито един от родителите ..). Точно характеризиране на хромозомни аберации в родителите обикновено са инсталирани след като бебето се роди с аномалия. Ако детето има синдром на Даун, поради преместване отново настъпила, рискът от раждането на второ дете с тази патология в семейството, вероятно не повече от средното за тази възрастова група. Напротив, ако единият родител е носител на транслокация, емпиричната оценка на риска за следващата детето се извършва въз основа на характера на нейния пол и преместване носител. По този начин, ако майката е носител 14/21 транслокация (най-честата форма), рискът е около 10%, ако подкрепата - бащата, след това рискът е само около 2% [18, 19]. Емпирични данни изчисляват теоретично значително по-малко (33%), вероятно поради естествен подбор, т. Е. В жизнеспособността на зародишни-носители патологична клетъчна хромозома. Други транслокации се характеризират и друга вероятност за рецидив. Например, в редките случаи, когато единият родител е носител на транслокацията на 21/21, в резултат на бременност произведени нежизнеспособни обогатени monosomic зигота, зигота или с превоз на синдрома на Даун. По този начин, всички сме деца на родител с 21/21 преместване ще страдат синдрома на Даун. Накрая, индивиди с инверсия на хромозома също могат да бъдат източник на хромозомно небалансирани гамети. Емпирични данни за отделните инверсии, обаче, не обобщените данни за всички обръщания на показват 5% вероятност за раждането на необичайни потомство, както и рисковете, свързани с наличието на аномалии в майката, е по-висока от тази на баща си. Консултиране в такива случаи обикновено е трудно, и по-добре, ако тя ще проведе опит генетик.

Други индикации. Семействата, в които една жена има повтарящи се аборти трябва да бъдат изследвани, за да се идентифицират цитогенетичен преселения, инверсии, или, ако те са открити, е необходимо да се извърши амниоцентеза в случай на бременност на майката. Накрая, пренатална диагностика показва семейства, които са мъртвородени или спонтанен аборт плода открива хромозомни аномалии.

Моногенна наследствено заболяване

Заболявания, предизвикани от един мутантен ген, независимо от вида на наследство (доминиращ, рецесивен, автозомно и Х-свързана) са редки, тяхната вероятност е не по-голямо от около 1: 2000. В зависимост от наследствените нозологии вида и риска от заболяване в потомството варира от 25 до 50%. За съжаление, методи за пренатална диагностика са предназначени само за малък брой над 1200 моногенни наследствени заболявания.

Специфични ензимни дефекти, определени за около 150 на повече от 400 инсталиран клинично вродени метаболитни дефекти. Повечето от тези заболявания са причинени от недостатъчна активност на ензима, който обикновено медиира специфично метаболитен процес. При деца, etradayuschih тези заболявания обикновено се наблюдава повръщане, нарушен растеж, непоносимост към протеини, хипо- или хипертония, летаргия до кома и необичайна миризма на пот. Обикновено, метаболитни заболявания доведе до тежко увреждане и смърт в ранна детска възраст. За да се достави пренатална диагностика на заболявания на метаболизма, е необходимо тази ензимна или метаболитни реакции, присъстващи в амниотичната течност фибробласти за 4-6-ти месец на развитието на плода. Вродените дефекти метаболизъм могат да бъдат разделени в 5 групи: 1) мукополизахаридози, 2) Mucolipidosis и други разстройства на въглехидратния метаболизъм, 3) липидози, 4) нарушения на метаболизма на аминокиселини, и 5) се смесват биохимични нарушения. Таблица. 2 показва вродени метаболитни дефекти податливи на пренатална диагностика. Този списък непрекъснато се разширява, така че липсата на конкретни данни за патология в таблицата, не означава, че в момента не е възможно да се открие в утробата.

Таблица 2. Вродена (наследствен) метаболитни заболявания, диагностика на разположение в продължение на 4-6 месеца бременни

Други нарушения

Hyperornithinemia (CVS набраздени атрофия
и ретината) Gipervalinemiya Izovaleratatsidemiya
болест на кленов сироп на урината (тежки и периодични видове)
Недостигът на метилентетрахидрофолат
Метилмалонова acidemia (витамин В12-В12-чувствителен и rezistentnyytipy)
prolidase дефицит
Пропионова acidemia (ketoticheskaya hyperglycinemia) Saharopinuriya
Дефицит сулфит остра интермитентна порфирия
Adenoliyadeaminazy дефицит и дефицита antitripsinaHronicheskaya грануломатозно заболяване Вродена хиперплазия nadpochechnikovVrozhdenny нефротичен синдром кистозна фиброза hypophosphatasia
Ихтиозата (Х-свързана тип) (стероид сулфатаза недостатъчност), синдром на Lesch-Nyhan на дефицит на синдром (синдром чуплива коса) лизозомна кисела фосфатаза Menke на Оротова aciduria ксеродерма пигментозум

(Адаптиран от V. Burton разстройства Clin Obstet Nadler N. L. - 24: ... 1041-54)
Зародишен диагностика на метаболитния

В момента, за да се установи, че в това семейство има повишен риск от раждането на дете с наследствено заболяване моногенна, е възможно само след раждането на пациента. Единствената основна изключение от това правило е Тей - болестта Sachs, причината за което е липсата на деца ензим хексозаминидаза А. Пациенти на възраст от 1 година, се наблюдава прогресивно психомоторното инхибиране, което води до глухота, слепота, гърчове и decerebration. Честотата е 1: 3600 между ашкенази евреи, което е едно от 30 носител на тази патология. Поради високата честота на този дефект на всички родове на групата Ашкенази трябва да се определи активността на плазмения хексозаминидаза А. Ако такъв скрининг тест, открит носител, вероятността да има дете с Tay - Sachs заболяване е 25%, така че семейството на бременна жена е холдингово предродилна изследване хексозаминидаза активност в клетъчна култура на околоплодната течност. Технически трудно да се определят носители на това заболяване на фона на бременността, така че е необходимо да се проучат семейства са били проверени преди зачеването. Въпреки това, съществуват методи за скрининг по време на бременност с използването на левкоцитите проби. Скрининговите програми успешно проведена сред някои от населението на САЩ, те носят семейната среда и да се предотврати трагедията на раждането на дете с увреждания. Опит за идентифициране Тей - Sachs заболяване може да служи като модел за създаване на програми за идентифициране на тези гени други вродени метаболитни дефекти в предварително определени популации с висок риск от заболяване.

С малки изключения (вж. Таблица. 2), по-голямата част от пренатална диагностика на Х-свързана рецесивна болест е невъзможно. За тези болести, които не дават конкретна диагноза, ние може да предложи следната стратегия: всички семейства с случаи на това заболяване препоръчват пренатална определяне на плода секс и прекъсване на бременност, ако плода е от мъжки пол, като в този случай вероятността от заболяване е 50%.

Фетален Пол трябва да се определя въз основа на кариотипът култивирани клетки (околоплодна течност, отколкото по присъствието или отсъствието на X- или Y-хроматин в фетални клетки в интерфаза.
Досега генетична диагностика на дадено лице се поставя по косвен начин, ако е необходимо. Се установи наличието на генетични промени може да се основава само на вторични характеристики (например, продукти или анормален патологична фенотип), причинени от първичния мутация. В някои моногенни наследствени заболявания в последно време се използва рестрикционни ендонуклеази - ензими, които разпознават и се нарязва ДНК нишки напълно определени кратко нуклеотидни фрагменти. Така, ДНК фрагментите се екстрахират от фетални клетки могат да бъдат анализирани за откриване на първичен или някои аномалии свързани маркери на заболяването (например, сърповидно-клетъчна, бета-таласемия, вродена устойчивост на фетален хемоглобин). Вероятно, с откриването на по-голям брой гени патологични признаци маркери управляват по-голям брой пренатално диагностициране генетични заболявания.
Допълнителна Scheden на този (въпрос се съдържат в обзора на Kurnit и др.

Полигенен / mnogofaktorialno наследствено заболяване

Досега говорихме само болест, причинена от хромозомен дефект или мутация на един-единствен ген. Въпреки това, не всеки вродена аномалия може да бъде обяснено от тези причинни фактори, освен това обяснение не е подходящ за наследяване на нормални анатомични и физиологични функции, като растеж. Вероятност от повторение на много анатомични аномалии показва, че те са наследствени. Единственото обяснение на дефекта, повтарящи се в потомство с вероятност от 2-5% е комбиниран ефект на множество гени (полигенен етиология), или евентуално дефект взаимодействие ген с фактори на околната среда (многофакторна етиология). Тъй като рискът от наследството на тези заболявания не е много голяма, по-голямата част от хората с това заболяване не са в състояние да идентифицират роднини със същата болест. Примери на заболявания, наследени от полигенен / тип mnogofaktorialnomu са цепка на небцето, някои вродено сърдечно заболяване, пилорна стеноза, strephopodia, дефекти на невралната тръба.

Дефекти на невралната тръба. В САЩ всяка година се раждат около 6000 деца с дефекти на невралната тръба (аненцефалия и спина бифида). Вероятността от раждане на бебе с този дефект е от 6-8 на 1000 в северната част. Ирландия 1-2 на 1000 в САЩ. Ембриологично и генетичен спина бифида и аненцефалия са взаимно свързани, те се основават на нарушение на затваряне на невралната тръба. Други аномалии включват невралната тръба и eksentsefaliyu енцефалоцеле. Хидроцефалия в присъствието на спина бифида да се разглежда като проява на вторичен дефект pozvonochnika- хидроцефалия при липса на спина бифида е отлична nosologically заболяване. Аненцефалия е несъвместима с живота, но хора с спина бифида са надеждни, те често имат хемипареза, незадържане на урината, а понякога - хидроцефалия. По този начин, преди да обещае на родителите да се направи оценка на риска от раждането на дете с патология, лекарят трябва точно да се диагностицира вече имат предишни нарушения на детето. Въпреки факта, че дефекти най невралната тръба са наследени в полигенен / mnogofaktorialnomu тип, някои могат да бъдат причинени от един мутант ген (например, синдром на Meckel средна разделяне лице), аномалия на хромозоми (например, тризомия 13, тризомия 18, triploidy) или тератогени ( например, аминоптерин, талидомид).

Първият диагностичен метод при бременни жени с риска от дете с дефекти на невралната тръба е да се определи концентрацията в околоплодна течност алфа-фетопротеин (AFP). AFP - главен плазмен протеин плода в утробата, е близък по размер на албумин и амино състав на молекулите киселина. AFP градиент концентрация между плазма и серум от околоплодна течност обикновено е около 100: 1. Ако системата комуникира с кръвоносната фетален амниотичната кухина както е в случая с дефекти на невралната тръба, нивото на АФП в околоплодна течност увеличава. Освен дефекти на невралната тръба, има и други фетални заболявания, които могат да доведат до увеличаване на нивата на АФП в околоплодната течност, например вроден nefroz-, дуоденална атрезия, смърт на плода, разцепването на стомаха, шийката на матката, омфалоцеле кисти изразените резус конфликт и тератома.

Оценка на резултатите от проучванията за определяне на нивото на АФП в околоплодната течност, Milunsky изчислява, че вероятността за създаване чрез този метод аненцефалия диагноза е 98%, спина бифида - 85%. Приблизително 10% от затворен дефект спина бифида колело, където концентрацията на АФП в околоплодна течност нормално (фалшиво отрицателни резултати). Има и фалшиви положителни (увеличаване AFP) анализни резултати, въпреки че в лаборатории с богат опит, честота не превишава 0,1%. Много фалшиво-положителни резултати могат да бъдат обяснени чрез смесване на кръвта на плода на околоплодната течност. Тъй като концентрацията на АФП кръв 100 пъти по-висока, отколкото в околоплодна течност, дори малко количество кръв може да увеличи нивата на АФП в околоплодната течност за патологични стойности. В случай на съмнение, когато околоплодната течност се смесва с кръвта на плода, е възможно да се използва метод за определяне на околоплодна течност ацетилхолинестераза. Накрая, алтернативен метод за пренатална диагностика на дефекти на невралната тръба е ехография. С него може да се изключи напълно аненцефалия в период до 20 седмици. бременността, а някои изследователи са открили в ултразвуковото изследване на плода гръбначния стълб и признаци на разделяне.

Само 10% от дефекти на невралната тръба се случи в семейства, където децата са открили дефекти. Следователно е желателно да се осигури метод за скриниране, което ще позволи да се идентифицират останалите 90%, особено при високо рискови популации по време на бременност, например, във Великобритания. След това беше установено, че вероятността от дефекти на невралната тръба може да се определя въз основа на изследвания на майката кръвна плазма, проведено кооперативно изследвания в Обединеното кралство. [26] Това изследване показва, че когато срокът на 16-18 седмици. бременност 88% от фетуси с аненцефалия и 79% от фетуси със спина бифида, може да се разкрива въз основа на повишените нива на АФП в кръвната плазма на майката.

Въпреки това, голяма трудност при използване на нивата на АФП в майчината плазма е, като скринингов тест е голям брой фалшиви положителни резултати за анализ, които са открити в 1,7-7,8% от всички бременни жени. Заедно с невронни дефекти тръба в плода съдържанието на АФП в кръвта на майката може да се увеличи по следния sluchayah- грешка при оценката на продължителността на бременността, многоплодна бременност, застрашаващи спонтанен аборт, фетална хипоксия, Резус-конфликт, извънматочна бременност, прееклампсия и забавяне на растежа. Брой на амниоцентеза, при която се открива изолиран дефект на невралната тръба зависи от горната граница на стандартите AFP приети в лабораторията, разделителната способност на аналитичния метод, и накрая, разпространението на дефекта в изследваната популация. U.S. 5-10% амниоцентеза извършва жени, които въз основа на повишени плазмени AFP подозира присъствието на тръба дефект невронни в плода. За решаването на въпроса за приложимостта на масовия скрининг на САЩ на бременни жени с помощта на определяне на плазма се нуждае от АФП които ще бъдат обсъдени са на разположение в анализа на страната, предимства и недостатъци на метода, възможността за пренатална диагностика и планираното прекъсване на бременност при жените, избрани чрез скрининг метод. Дали диагностичната стойност на този метод с неговата маса изпълнение на разходите, остава под въпрос.