Gikamtin

Gikamtin (Hycamtin)

Международни и химическо наименование: топотекан, (S) -10- [диметиламино) -4-етил-4, 9-дихидрокси-1 Н-пирано [3`, 4: 6, 7] indolizono [1&остър-2-Ь] хинолин-3, 14 (4Н, 12Н) -дион хидрохлорид;

Основните физико-химически характеристики: Стерилен лиофилизира от светло жълт на зеленикав прах;

Състав. Gikamtina 1 флакон съдържа 4 мг топотекан като топотекан хидрохлорид;

други съставки: винена киселина, манитол, хлороводородна киселина, натриев хидроксид.

Форма на освобождаването на лекарството. Лиофилизиран прах за инфузионен разтвор.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластични средства. АТС код L01XX17.

лекарства за действие.

фармакодинамика

Антитуморната активност на базата на инхибиране пентахидрат топоизомераза I, ензим, който поема пряка роля в репликацията на ДНК, като топоизомераза-I намалява деформацията на усукване, което предхожда процеса на удвояване. Топотекан инхибира топоизомераза-I чрез стабилизиране на ковалентна комплекса ензим и усвоява ДНК струните, който е междинно съединение с каталитичния механизъм. Klitin ефекти инхибиране на топоизомераза I-индукция е топотекан протеин-свързан ДНК нишка паузи единица.

Фармакокинетика

За интравенозно приложение с 30-минутна инфузия в дози от 0, 5 до 1, 5 мг / м² в продължение на 5 дни, лекарството има висок клирънс (64 литра на час), което е около 2/3 от чернодробния кръвен поток. Topotecan също има висок обем на разпределение от около 132 литра, което е приблизително 3 пъти на общото количество вода в тялото, и относително кратък полуживот на 2-3 часа. Сравнение на фармакокинетичните параметри на всяка промяна във фармакокинетиката на лекарството в продължение на 5 дни на дозиране не е получен. Площта под кривата концентрация увеличава пропорционално на дозата. Свързването на топотекан с плазмените протеини е нисък (35%), и разпределение между клетки и кръвната плазма е достатъчно хомогенни. Клирънсът пентахидрат извършва предимно чрез хидролиза на лактоновия пръстен за образуване на хидрокси-киселина с отворен пръстен. Различни дози фракция (обикновено 20-60%) се екскретира в урината като топотекан или под формата на отворен пръстен. Ин витро топотекан не инхибира ензимната система Р450 tsitohormu човешки - CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A и не потискат човешките цитозолни ензими - дихидропиримидин или ксантин оксидаза.

Пациенти с плазма чернодробна недостатъчност клирънс се намалява с около 67% в сравнение с контролната група. Периодът на полуразпад на топотекан се увеличава с около 30%, обаче, са били идентифицирани ясни признаци на промени в обема на разпределение. Общият плазмен клирънс при пациенти с чернодробна недостатъчност се намалява само с 10% в сравнение с контролната група.

Плазменият клирънс при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 41 -. 60 мл / мин) се намалява с приблизително 67% в сравнение с контролната група от пациенти. Обемът на разпределение е намалена малка и по този начин се измери полуживот се увеличава до 14% от. При пациенти с лека бъбречна недостатъчност топотекан плазмен клирънс намалява до 34% в сравнение с контролната група от пациенти. Обемът на разпределение се намалява с приблизително 25%, което води до повишаване на полуживот от 1 9 часа. 4 и 9 часа.

При ниско изследване на фактори, включително възраст, тегло, наличие на асцит, базирано на популацията, не са имали значителен ефект върху клирънса на топотекан.

топотекан Фармакокинетиката е проучена при деца, които са получили 24 Godin непрекъсната инфузия топотекан в дози от 2 до 7, 5 мг / м² или 72-Godin непрекъсната инфузия в дози от 0, 75 до 1, 95 мг / м² за един ден. И в двете проучвания клирънс е сходна с възрастни в такива дозирани самите режими.

Плазменият клирънс и обемът на разпределение незначително по-висока при мъжете, отколкото при жените. Въпреки това, подобно на тези големи разлики в размера на повърхността на тялото на жените и мъжете.

С едновременното използване на топотекан с гранисетрон, ондансетрон, морфин или кортикостероиди няма значим ефект върху фармакокинетиката на топотекан.

Предклинични данни за безопасност

Подобно на други цитотоксични лекарства, базирани на механизма на действие на топотекан, има генотоксичен ефект върху клетки от бозайници (миши лимфомни клетки и човешки limdotsity) ин витро и в клетки от костен мозък при мишки ин виво.

Подобно на други цитотоксични лекарства, топотекан може ембриотоксичен ефект при плъхове при използване на (0, 59 мг / м²/ Ден) и зайци (1, 25 мг / м²/ Ден) при дози по-ниски от тези за интравенозно доза се прилага на хора (1, 5 мг / м²/ Ден). Дозата на 0, 59 мг / м² Тя е тератогенен при плъхове (най-вече се отразява на очите, мозъка, черепа и гръбначния стълб).

Карциногенен потенциал на топотекан не е проучен.

Показания за употреба.

С топотекан е назначен за лечение на пациенти с:

недребноклетъчен рак на белия дроб;

рак на яйчниците.

Методът на използване и дозата.

метод ползване

Интравенозна инфузия в продължение на 30 минути всеки ден в продължение на 5 последователни дни с прекъсване от 3 седмици между началото на всеки курс. Най-малко 4 курса на лечение, за да се постигне напредък в лечението, тъй като средното време за отговор на лечението на тези клинични проучвания е 8 - 11 седмици при лечение на пациенти с рак на яйчниците и 6, една седмици - при лечението на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб.

В клинични проучвания за лечение на рак на яйчниците в 18% от пациентите са достигнали първичната реакция на лечение след 5 или повече курсове на лечение.

доза

Възрастни и пациенти в старческа възраст

Началната доза

Препоръчваната доза топотекан е 1, 5 мг / м² дневно в продължение на 5 последователни дни. Преди първия курс на лечение при пациенти с топотекан изходното ниво на неутрофилите трябва да бъде => 1, 5 х 10⁹/ L, тромбоцитите => 100 х 10⁹/ L и нивото на хемоглобина => 9 грам / дл.

Topotecan трябва да се разтвори и след това се разрежда преди приложение.

последващи дози

Невъзможно е да се продължи лечението с топотекан, докато неутрофилите няма да бъде => 1 х 10⁹/ L, броят на тромбоцитите - => 100 х 10⁹/ L и нивото на хемоглобина - => 9 грама / дл (след кръвопреливане, ако е необходимо).

При пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите <= 0, 5 х 10⁹/ L) в продължение на 7 дни или повече, или тежка неутропения, което е придружено от диария или инфекциозни прояви, или при пациенти, чието лечение е било забавено след неутропения, лечението с такава схема може да бъде:

или определят намалена доза от 1, 25 мг / м²/ Ден (или в серия, за да се намали дозата до 1, 0 мг / м²/ Ден)

или профилактично предписва колонии стимулиращи фактори в последователни курсове за подкрепа на дозиране интензивност, като се започне от 6-ия ден на курса (на следващия ден след назначаването на топотекан). Ако неутропения не се лекува адекватно чрез прилагане на колония-стимулиращ фактор, дозата трябва да бъде намалена.

Дозите трябва да се редуцира по същия начин, ако броят на тромбоцитите падне под

25 х 10⁹/ L.

Когато се използва в доза от 1, 0 мг / м² че е необходимо по-нататъшно намаляване на дозата за предотвратяване на нежелани реакции, целта пентахидрат vidmenyalos (данни за клинични изпитвания).

Дозировка при пациенти с бъбречни увреждания

Препоръчителната доза за пациенти с креатининов клирънс от 20 до 39 мл / мин.

е 0, 75 мг / м²/ Ден. При пациенти с креатининов клирънс => 40 мг / мл доза не трябва да се променят. По отношение на препоръките относно дозата при пациенти с креатининов клирънс < 20 мг/мин. данных недостаточно.

Дозиране с нарушена чернодробна функция

Промяна на дозата при пациенти с увредена чернодробна функция не е необходимо, ако нивото на билирубина => 1, 5 и <= 10 мг/дл. Пациенты с нарушенной функцией печени хорошо переносили дозу 1, 5 мг/м² за 5 дни на всеки три седмици, въпреки че има леко намаление на клирънса на топотекан.

Дозата при деца

Използването на топотекан при деца не се препоръчва, тъй като има ограничени данни за използването му за лечение на деца.

Режимът на дозиране с комбинация с други лекарства

Topotecan доза, когато се използва с други цитотоксични лекарства могат да бъдат модифицирани (вж. Раздел "Взаимодействие с други лекарства").

Начин на приложение

За разтваряне на 4 мг от топотекан във флакона е необходимо да се добавят 4 мл стерилна вода за инжектиране. Разтвор се образува който ще съдържа топотекан концентрация 1 мг на 1 мл. След разреждане на този разтвор от съответните количества, или 0 9% натриев хлорид интравенозна инфузия или 5% декстроза интравенозна инфузия разтвор за появата на желаната концентрация от 25 до 50 мкг / мл.

Странични действия.

Нематология

Според изследванията, като обяснява терапевтичната доза Gikamptina бе разкрито доза свързани с хематологично токсичност на лекарството. Доказателство за кумулативна токсичност се идентифицира, всички прояви на хематологично токсичност прогнозиране, обрат и да бъдат проверени.

Тежка неутропения (брой на неутрофилите < 0, 5 х 10⁹/ L) е отбелязано в приблизително 80% от пациентите, умерена (брой на неутрофилите 0 5 - 0 9 х 10⁹/ L) - 17% от пациентите. Във връзка с тежка неутропения, диария се наблюдава при 7% от пациентите, инфекциозни усложнения - в 14% от пациентите. Освен това, при 4% от пациентите развиват сепсис.

Тежка левкопения (броя на левкоцитите < 1, 0 х 10⁹/ L) е отбелязано в 32% от пациентите, умерена (левкоцитен брой 1 0 - 1 9 х 10⁹/ L) - 53% от пациентите.

Тежка тромбоцитопения (брой на тромбоцитите < 25 х 10⁹/ L) се появява при 27% от пациентите, леко (броят на тромбоцитите е 25-49, 9 х 10⁹/ L) - 25% от пациентите. Значително кървене са свързани с тромбоцитопения са настъпили рядко. Трансфузии на тромбоцити са извършени 15% от пациентите.

Анемия умерена до тежка (хемоглобин <=7, 9 г/дл) наблюдалась в 37% больных, легкая (гемоглобин 8 - 10 г/дл) – в 52 % больных. Переливания эритроцитов проводилось в 52% больных.

Неутропения или тромбоцитопения С е, обикновено, в рамките на две седмици на лечение и в повечето случаи дългосрочна не повече от 7 дни. В 11% от случаите на дългосрочно неутропения за повече от 7 дни.

Не-хематологични нежелани реакции

Гадене, повръщане, диария, запек, стоматит, анорексия, умора, неразположение, астения, алопеция, хипербилирубинемия и реакции на свръхчувствителност, включително обрив.

В клинични проучвания, най-честите нежелани ефекти, свързани с хематологично или възможно свързани с прилагане на лекарства са гастроинтестинални, като гадене, повръщане и диария, запек и стоматит. При прилагането на лекарството в препоръчаните дози, тези явления са умерени.

Има някои доклади за явлението vypotovaniya течност от кораби, които са умерени и не изисква специфично лечение. Също така от време на време се съобщава за реакции на свръхчувствителност, включително обрив.

Данните за кардиотоксичност, невротоксичност или друга органна токсичност с топотекан са били идентифицирани.

Topotecan продължително лечение не се увеличи честотата на не-хематологични нежелани лекарствени реакции.

Противопоказания.

Топотекан е противопоказано при пациенти, които:

Имахме тежки реакции на свръхчувствителност към топотекан и / или неговите компоненти в историята;

бременна или кърми;

има тежко потискане на костния мозък преди първия курс на лечение, както е видно от изходното ниво на неутрофили <1, 5 х 10⁹/ L и / или броя на тромбоцитите <= 100 х 10⁹/ L.

Предозиране.

Антидот свръхдоза неизвестен. Предполага се, че основните симптоми на предозиране са потискане на костния мозък, и стоматит. лекар тактика, насочена към премахване на симптоми на предозиране.

Особености на употреба.

Топотекан трябва да се използва под наблюдението на лекар с опит в лечението на цитостатици.

Хематологична токсичност е зависим от дозата, така че трябва редовно да следи параметрите на кръвта, включително броя на тромбоцитите.

При прилагането на топотекан в комбинация с други цитотоксични лекарства може да бъде необходимо да се промени дозата топотекан.

бременност

Както и други цитотоксични лекарства, топотекан може да има пагубен ефект върху плода, така че употребата му е противопоказана при бременни жени. Жената трябва да бъде информиран за необходимостта от предпазване от бременност по време на лечението с топотекан и веднага постави в репутацията на лекар, ако по време на периода на лечение, тя забременява с топотекан.

кърмене

Топотекан е противопоказан при жени, които кърмят. Въпреки че данните от екскрецията на топотекан в майчиното мляко, не се препоръчва за жени, които получават лечението с топотекан, спрете да кърмите.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с други механизми

Трябва да се придържаме към изключително внимателни при шофиране и други механизми, в която пациентът е умора и астения.

Взаимодействие с други лекарства. Както и при други миелосупресивни цитотоксични лекарства в комбинирано използване на топотекан с други цитотоксични лекарства (например, паклитаксел или етопозид) може да се увеличи миелосупресивна ефект, който изисква намаляване на дозата. Въпреки това, при използване на платинови лекарства с взаимодействието на тези препарати зависи от последователността на приложение, на която ден от лечението на едно или 5 и определя на платинови лекарства. Ако цисплатин или карбоплатин ще бъде проектирана в течение на 1-дневно лечение на топотекан, дозата ще бъде намалена в сравнение с дозите на лекарства, които се назначават на 5-дневен курс на лечение.

Примерите за дози и схеми на лечение, получени от клинични проучвания:

цисплатин Ден 1: 50 мг / м² топотекан 0, 75 мг / м²/ Ден от 1 до 5 дни

цисплатин, 5-ден и 50 мг / м² топотекан 1, 25 мг / м²/ Ден от 1 до 5 дни

карбоплатин, първият ден: AUC (Calvert формула) - 0, топотекан, 5 мг / м²/ Ден от 1 до 5 дни

карбоплатин, и 5-ден: AUC (изотопно креатининов клирънс) - топотекан 1, 0 мг / м²/ Ден от 1 до 5 дни.

С едновременното използване на топотекан с гранисетрон, ондансетрон, морфин или кортикостероиди не проявява значителен ефект върху фармакокинетиката на топотекан.

условия за съхранение.

Да се ​​пази от деца при температура не по-висока от 30 ° С Флаконите трябва да бъдат защитени от светлина и съхранявани в картонена кутия.

разтворено лекарство

Тъй като лекарството не включва антибактериални консерванти, след разтваряне на праха Полученият разтвор трябва да се прилага веднага или в рамките на по-малко от 24 часа, когато се съхранява в хладилник (2 - 8 ° С). Полученият разтвор е стабилен при температура не по-висока от 30 ° С за 24 часа.

разреден разтвор

разтвор Разреждат трябва да се използва в рамките на 24 часа след приготвянето. Този разтвор се запазва химическа и физическа стабилност в продължение на 24 часа при стайна температура (не по-висока от 25 ° С).

Срок на годност. 3 години.