Подробности за циклофосфамид - циклофосфамид

Циклофосфамид - Cyclophosphanum.
Синоними: циклофосфамид, endoxane, B-518-ASTA, Clafen, CTX, циклофосфамид, циклофосфамид, Cyclophosphamidum, Циклофосфан, Cyclotosin, Cytofosfan, Cytophosphan, цитоксан, Endoxan, Endoxana, Enduxam, Enduxan, Genoxal, Miltoxan, Mitoxan, Neosar, NSC- 26271, Procytox, Sendoxan.
Циклофосфамидът е алкилиращо съединение от групата на фосфорилиран хлороетиламин. Синтез на тези съединения се извършва, за да се получат съединения с латентна активност. Приема се, че при поглъщане, тези високо реактивни продукти под действието на фосфатаза ще претърпят ензимно разграждане на комуникация P-N. Тъй като злокачествени тумори в сравнение с нормални клетки се увеличава съдържанието на кисела фосфатаза, съединенията от този тип за предпочитане трябва да бъдат активирани в туморните клетки. В същото време се е смятало, че фосфорилирането хлороетил амин чрез образуване на амидна връзка може не само да доведе до намаляване на основността на азотния атом, но също така за намаляване на реактивността на хлороетил групи, и следователно - да се намали токсичността. Получените материали са много ниски са токсични, но има слаб antiblastic дейност.
По този начин се синтезира фосфорилиран цикличен хлороетиламин, сред които се изолира 2-оксо-2-ди (р-хлороетил) - амино-тетрахидро-2,1,3-fosfoksazin, наречен циклофосфамид.
За този препарат, характеризиращ се с N-триметилен група и хлороетил група две. Това е бял кристален прах, разтворим във вода, алкохол, хлороформ, бензен, диоксан, трудно да се разтвори в изотоничен разтвор на натриев хлорид, етер и ацетон.
Фармакологичните свойства и терапевтични ефекти. Биологични свойства и механизъм на действие на циклофосфамид се различава значително от други производни на горчица. Това се дължи на факта, че циклофосфамид е "транспорт" форма, която придобива биологична активност в организма.
Лекарството има ниска токсичност и висока натрупване токсичен ефект: администрацията на 4 дни при 1/4 от резултатите от LD50 в по-изразена интоксикация от едно приложение на същата доза. Многократното ежедневно прилагане на лекарството в MTD за 2 седмици. лекарството може да се въведе малко повече от едно приложение, което също може да се посочи лошо обратимост на токсичен ефект.
Токсичния ефект на един циклофосфамид висока доза, изразена влошаване на общото състояние на животните, загуба на тегло, сънливост, летаргия, наличието на цистит, лошо храносмилане функции, инхибиране на хемопоезата. При животни, има конюнктивит, малки кръвоизливи, а понякога и некроза на кожата. Смъртта на животни от LDjo се случва в рамките на 3 седмици.
Циклофосфамид доказа като силно активно противораково лекарство, което е доста широк спектър на действие. Чувствителен към това се оказа експериментално индуцирана трансплантирани и спонтанни тумори с различен произход и морфологична структура: твърди тумори от епителен, съединителна и лимфоиден произход, различни форми на левкемия.
Чувствителен е модел на болест на Ходжкин при мишки 5IL / й, както и асцит модел трансплантируеми рак човешки яйчниците. Изразена терапевтичен ефект се наблюдава в ксенотрансплант miosarkomy HS-1 и плоскоклетъчен рак на кожата на човека. щамове лекарствена резистентност са човешки хондросарком и ангиосарком, и първични култури от човешки интракраниални тумори.
Циклофосфамид инхибира развитието на следоперативен рецидив и далечни метастази трансплантирани саркома ССК hloroleykemii плъхове карциносаркома DS и спонтанно рак на гърдата при мишки SZNA, е маркирана антиметастатичен под действието на Brown-Pearce карцином при зайци, Walker карциносаркома при плъхове, и при 40-50 % от случаите е имало пълно излекуване на животните. Намаляването на честотата на methylcholanthrene тумори при мишки и увеличаване на продължителността на живота на животните се наблюдава дори при двойно приложение на циклофосфамид при 100 мг / кг.
Активността на лекарството зависи от метода на приложение и режим. Експериментът показва, че интравенозно метод има предимства в сравнение с орално приложение, се признава като най-ефективна регионална интраартериално администрация. Трансплантируеми инхибиране на растежа на тумора е по-силно изразено, когато лекарството в един MTD приложение. Циклофосфамид химиотерапия има висок индекс и по-голяма широчина на терапевтично действие е относително слаба селективност.
Antiblastic ефект на лекарството е придружен от различни морфологични признаци на увреждане на туморната тъкан: инхибира митотичната активност, наблюдавана diskompleksatsiya клетки, остър им полиморфизъм (голям брой гигантски грозни многоядрени клетки, анормални митози, множествена огнища на некроза), експресиран дистрофични и дегенеративни промени, които водят до смърт и лизис клетки. Това повишава активността на лизозомни и митохондриални ензими, както и нивото на сАМР и цГМФ. По-късно на място смъртта на туморни клетки и околните области на некроза настъпва пролиферация на съединителната тъкан. Това значително променя кръвоносната мрежа тумора: кръвоносните съдове се разширяват, плътността на слоя капилярната и дренажни свойства на съдовата стена са подобрени.
Циклофосфамид за разлика от други хлоретиламин leykotoksichnostyu има по-слабо изразено. Дълбоките и постоянни промени във всички хемопоетичен стебло на плъхове и мишки показаха само при прилагане на циклофосфамид в токсични и под-токсични дози. Общо броя на левкоцитите е намален с повече от 50% през първите 5 дни, и 10-ия ден - 70-80%. Най-чувствителни към лимфопоеза на наркотици - броят на лимфоцитите на броя на левкоцитите намалява паралелно. Това увеличава интензивността на кръвни лимфоцити ултравиолетова флуоресценция. Броят на гранулоцити намалява леко, след което го е относително увеличава. Промените trombotsitopoeza и еритропоезата незначително. Хемопоетични възстановяване настъпва в рамките на 2-3 седмици. и е завършен в рамките на 1 месец.
В костния мозък на животните увеличава броя на незрели миелоидни клетки с увеличен брой на цитоплазмен baeof Ilia и намалява съдържанието на елементи на еритропоезата. Има големи прободни неутрофилите с gipersegmentirovannymi и хипер-фрагментирана ядра и многоядрени клетки. Началните признаци на възстановяване миелопоезата наблюдават вече след 1 седмица. Възстановителните процеси са придружени от появата на огнища на хематопоезата и хематопоетични стволови клетки в черния дроб на животни.
Резултати цитохимични проучвания елементи миелопоезата показват функционално пренареждане на тяхната цитоплазма, което е съпроводено с увеличаване на съдържанието на PAS-позитивни вещества, появата sudanofilnyh гранули богат пероксидаза, повишена активност на кисела и алкална фосфатаза.
Инхибирането животни хемопоеза след инжекция в MTD нестабилна, трае само за 3-5 дни, последвано от бързо възстановяване. Миелограма нормализират след 2 седмици., Въпреки че по това време все още няма пълна обратимост на токсичния ефект на лекарството.
В експеримента, и в клиниката по време на лечение показа намаление на коагулация и фибринолитична активност на увеличението кръв. Неговото влияние върху храносмилателния тракт е по-слабо изразен от този на другите горчица.
С въвеждането на токсична доза LDso, здрави животни поява на аномалии в броя на органи и системи. Лекарството има изразен хепатотропен. Известно е, че черният дроб е с високо ниво на интензивност и биосинтетични процеси и интензивността на някои реакции не е по-малък процеси, протичащи в тумора. Особено чувствителни към бисквити лекарство кучета. Те са значително влошава антитоксично и протеин-poglotitelnovydelitelnaya функция. Тези промени са доста упорити. Лекарството се бързо да идва продължително изчерпване на гликоген в чернодробните клетки, в съчетание с развитието на мастна дегенерация и некроза. Значително увеличи капацитета на сорбция на черния дроб, че инхибира растежа на тегло при растящи животни. В същото време, се увеличава в нивата на кръвната захар и засилено надбъбречната хипергликемия.
След инжектиране в MTD възникне деструктивни и дистрофични изменения в черния дроб и появата на серозен възпаление огнища mikronekroza, са придружени от обратимо инхибиране на активността на ретикулоендотелната клетки.
Токсичния ефект на лекарството влияе на състоянието на процесите на окисляване за намаляване и намалена активност на пероксидаза активност на аспартат аминотрансфераза алдолаза кръвта се увеличава. аланин аминотрансфераза активност не е значително променена.
GC-мас спектроскопски метод показва, че значителна част от циклофосфамид е локализиран в митохондриите на клетките на черния дроб и в по-малка степен - в микрозомалната фракция. Ultra-микроскопични промени също са по-изразени в митохондриалния от апарат протеин-синтезиране на чернодробните клетки.
Токсичните ефекти на лекарствата върху бъбреците: променя тяхната функция и водно-електролитния метаболизъм, намалено отделяне на урина, има токсичен нефроза, набъбне стени на артериоли каналчета епител дегенерация случи, има дизурия и хематурия.
Общото съдържание на протеин е запазена или понижено, но промяна на състава на суроватъчни протеини: албумин съдържание намалява, увеличава - алфа-, бета- и гама-глобулин, намалено съотношение албумин-глобулин, и съдържанието на сулфхидрилни, амино и карбоксилни групи на серумните протеини.
Лекарството предизвиква промени в ендокринната система: полов цикъл е прекъснат, намалена функция на щитовидната жлеза. Инхибиране настъпва натрупване на клетъчни елементи в насипно съединителна тъкан, и намаляване на броя на активните перитонеални макрофаги, както и на биоелектричната активност на мозъка.
Повреда на циклофосфамид клетъчни тела показва повишаване на тяхната сорбция капацитет. Големи дози циклофосфамид индуцира инволюция на тимус, намаляване на броя на лимфоидните клетки в възли на далака и лимфните, което води до потискане на имунологични реакции.
Нарушенията открити в храносмилателните органи: разработване атрофичен и дегенеративни промени в лигавицата на рак на стомаха, илеума и дебелото черво, възпалително инфилтриране и субмукозно стромата.
Общопризнато е, че Циклофосфамид е лекарство с изразено имуносупресивен ефект: намалява фагоцитната активност на левкоцити, увреждане на различни популации на лимфоцити, по-специално В система намалява кръвен лимфоцит способността на бактерицидно бластна трансформация.
Отличителна черта на циклофосфамид е ниска обратимост на токсичното действие от MTD то изчезва след 26 дни, докато обратимост здравата тъкан е нула след 24 часа се характеризира като натрупване висока токсичност ..
Под влияние на лекарството в терапевтични дози при здрави животни, които имат умерени обратими дегенеративно-дистрофични изменения в черния дроб. В случай на успешна химиотерапия животни с тумори дори отбелязани тенденция към нормализиране на неговата структура и функция, а телесно тегло е до известна степен намалява. Преминаването към нормализиране се провежда в основните показатели на ЕЕГ. Растежът на млади плъхове под влиянието на малки дози циклофосфамид ускоряване. Дихателни, кръвообращението и фагоцитарната активност на макрофагите не се променя значително.
Реверсивни атрофични промени има и в лимфоидната и храносмилателните органи. Кръв маркирани левкопения и тромбоцитопения. Индикатори за червени кръвни дори леко се увеличават, има тенденция да се потисничество миелопоезата.
механизъм на действие. Механизмът на действие на циклофосфамид antiblastic рано голямо значение е отделено на промените difosfopiridinnukleotidov със съдържание (D11N) в туморната клетка. DPN намаляване на нивото на тумора, лекарството в същото време не се отрази на DPN черния дроб и други органи.
Въпреки cytophotometric проучване установи, че DPN съдържание в тумора намалява само 3-4 дни след прилагане на циклофосфамид, отделен морфологична промяна в туморни клетки вече открити по време на първият ден. Установено е, че съотношението на ДНК и РНК варира предимно в туморната тъкан под влияние на наркотици. Общото съдържание на NR се увеличава 2.3 пъти поради РНК, както и съдържанието на ДНК не е значително променена. В този случай ДНК на туморни клетки деполимеризират варира вискозитета и други физически и химически параметри чрез ултрацентрофугиране повишен брой nizkomolekulrnyh ДНК частици.
Клетките от Ерлих асцит тумор циклофосфамид, като се започне с доза от 60 мг / кг, инхибира инкорпорирането на Н-тимидин. След прилагането на доза от 120 мг / кг 3Н-тимидин се намалява с 70%.
Авторадиографни открива образуването на забавяне ДНК в пролифериращи тъкани - криптите на дванадесетопръстника и в плоския епител на езика. В рамките на 8 часа намалени с 50% включване на радиоактивен фосфор в част от ДНК тумор и далака, по този начин значително се намалява и активността на ДНК-аза.
Под влияние на циклофосфамид е намаляване на индекса на митотичен и инхибиране на синтеза на ДНК. Инхибирането на синтеза на ДНК води до увеличаване на средната продължителност на периодите S и G2, води до първична и вторична блокиране на G2 фаза. Ефект върху клетъчния цикъл зависи от дозата. Когато този период удължение G2 и причинява такива дози, които не влияят върху интензитета на включване на Н-тимидин и продължителност S-фаза. Част от населението е деактивирано в GFE фаза. Циклофосфамид е в състояние да наруши цикъла на клетката във фазата Go, но само след влизането на тези клетки в разделение, което може да доведе до блокиране на фазата на S, и гл.
Промените, причинени от циклофосфамид в клетъчния цикъл на тумора, е доста стабилна и се задържат дълго време. Забележително е, че се постига най-добър ефект при приложение на лекарството в периода преди максимална митотичната активност, т.е. когато повечето от клетките се съхраняват в изходния premitotic фаза преди митоза.
Механизмът на действие на лекарството се дава също на важната роля на промени в митохондриалната структура, което води до нарушаване на клетъчната енергия. Това се основава на факта, че в рамките на няколко часа след излагане на лекарството разкрива различни ultramicroscopic промени в митохондриите на туморни клетки. Те се подува, те стават дезорганизиран cristae, вътрешната мембрана се разрушава, има разпадане на отделни фрагменти. А това от своя страна води до нарушаване на окислително фосфорилиране и дишането, което се потвърждава с фазов контраст, биохимични и цитохимикали проучвания.
Така, циклофосфамид удари две жизненоважни системи на туморни клетки - ДНК молекулата и устройството на мембраната.
При изпълнението на антитуморна активност също играе ролята на тъкан реактивност съдържание SH-групи в чувствителни тумори намалява след 15-20 минути след прилагане на циклофосфамид.
Циклофосфамид, както и други алкилати, има цитогенетичен ефекти мутагенни ефекти ясно установени в костно-мозъчни клетки, когато се прилага във високи дози от лекарството. Тя се изразява в появата на множество хромозомни аберации благоприятно хроматиди тип, което показва, че избирателните е повреден клетки в S или G2 фаза. Максималните наблюдавани отклонения 24 часа след прилагане на лекарството. увреждане Хроматиден може да се дължи на естеството на циклофосфамид с мутагени "задържано" тип.
Предполага се, че при прилагането на antiblastic ефект играе роля увеличаване на имуногенността на туморните клетки, както и увеличение на нуклеотиди.
Фармакокинетика и метаболизъм. Циклофосфамид оказа неактивен ин витро и проявява доста по-висока цитостатична активност ин виво. С у (4-нитробензил) пиридин ин витро препарат не е дефинирана. Биологичната активност се проявява след наркотици влиза в тялото. При активиране на тялото му се доказва от факта, че след инкубиране в продължение на 1 час с циклофосфамид (при концентрация 10`3) Yoshida саркома клетки остават напълно жизнеспособни при трансплантирани, както и клетки от асцитна Ерлих тумор след контакт с препарата за 4 ч. След инкубиране с лекарство и Ерлих асцитни клетки, HeLa клетки, цитотоксичният ефект отсъства. При условията на организма дишане Ерлих туморни клетки се намалява с 50-60%.
Преди това се предполага, че активирането на циклофосфамид се случва в туморната тъкан чрез хидролитично разцепване под влиянието на фосфатази и fosfamidaz. Установено е, че лекарството се активира предимно в черния дроб по време на ензимно окисление в микрозоми с микрозомални оксидази и белите дробове. Напоследък е показано, че активирането на това може да се появи в кръвта, както и във водата след окисляване.
Смята се, че първоначалната фаза превръщането на неактивна форма в активна циклофосфамид е отваряне на пръстена, където електроотрицателен остатък на фосфорна киселина се свързва с положително зареден остатък ди- (р-хлороетил) -амин хидрохлорид. Това освобождава хидроксилната група на фосфорна киселина, и горчица група може да бъде отцепена при определени физиологични условия. Първата стъпка е активирането на процеса на окисляване, тъй като лекарството се активира ин витро в trifosfopiridinnuzhleotnda на присъствие. В черния дроб, циклофосфамид първо се превръща в 4-хидро ksitsiklofosfan, подвижен в тяхната тавтомерна форма - aldofosfamid. От последната образува акролеин и след това N-ди- (2-хлороетил) фосфорна киселина диамид. Тези съединения също показват висока antiblastic активност. Въпреки това, крайните продукти от биотрансформацията на циклофосфамид, които се екскретират в урината се появиха циклофосфамид 4-кето естер и 2- karboksietilovy ди- (2-хлороетил) diamidafosfornoy киселина.
Циклофосфамид може да се окисли както химически и ензимно към акролеин и N-ден (2-хлороетил) фосфорна киселина диамид.

Така, 5 различна химическа природа на съединенията в процеса на метаболизъм на циклофосфамид. Три от тях - 4- gidrotsiklofosfan- N-ди (2-хлороетил) фосфорна киселина диамид и aldofosfamid притежават висока антитуморна активност в експеримента. Две метаболити - и 4-ketotsiklofosfan karboksietilovy естер на 2-ди (2-хлороетил) фосфорна киселина диамид са неактивни при рак експеримент.
Препаратът има способността да kompleksoobraeovaniyu, свързващ в кръвния серум протеини, основно албумин. По този начин е налице превръщане на протеините, тяхното globulinizatsiya.
Активирането на циклофосфамид в организма настъпва доста бързо. Още 15 минути след интраперитонеално приложение на животните се наблюдава максимална лекарствена концентрация в серума се поддържа в продължение на 1 час. Концентрацията се намалява постепенно и след 2 часа се определя като 50% от максималната радиоактивността. Лекарството циркулиращи в кръвта от около 6 гл 24 часа в кръвта не е определен. Отделя чрез бъбреците и след се откриват 1.5 часа в урината и различните продукти на биотрансформация активен циклофосфамид. Основната част от лекарството се екскретира в урината в рамките на 6-8 часа и само следи от него се определят след 24 часа.
След интравенозно приложение на циклофосфамид се намира във всички органи и в тумори. Още в първите няколко минути има неравномерно разпределение. След 5 минути след интравенозно приложение на фона на ниско съдържание на бъбреците, далака и тумори на високата концентрация на открити в белите дробове, черния дроб и кръвта лекарството.
След прилагане на циклофосфамид 3H в туморната тъкан се определя от радиоактивността по-високо от нормалното. В същото време, когато се прилага в 4-nitrobenzilpiridina високата концентрация се определя в черния дроб, бъбреците, белите дробове, а най-ниската - в тумора. Разпределение на лекарството в тъкани и интактни животни с тумори на същото настъпва но в животните с тумори, неговата концентрация в органите обикновено по-долу.
Показания за употреба на този наркотик. Циклофосфамид продължение на много години успешно се използва в онкологията практика. Той има много широк спектър на действие antiblastic, показва добър терапевтичен ефект не само на броя на злокачествени срещащи системни заболявания на кръвта и кръвообразуващите органи, но също така и в много видове твърди тумори. Лекарството се използва преди всичко за лечение на остра лимфобластна левкемия, хронична лимфоцитна левкемия, болест на Ходжкин, злокачествени лимфоми не-Hodgkin, множествена миелома, eritremii. Добър терапевтичен ефект може да се постигне при рак на гърдата, рак на белия дроб, рак на тестисите семинома, Wilms тумор, сарком на меките тъкани, сарком на Ewing и retikulosarkome кост, невробластома, рак на назофаринкса, рак на сливиците, рак на щитовидната жлеза, злокачествена тимома, ембрионална рабдомиосаркома. Частична ремисия може да се появи при пациенти с рак на пикочния мехур и бъбреците, меланом.
Метод на приложение. Циклофосфамид се прилага интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално, интраплеврално, и вътре (в зависимост JN стойности).    
Интравенозно, интрамускулно или орално прилага ежедневно 0.2 и (100-150 мг / м, или 3 мг / кг) или 0,4 грама (200-350 мг / м2 или 6 мг / кг) на лекарството през деня. Може да се използва във високи дози - 1 г (600- 750 мг / м, или 15 мг / кг) интравенозно на всеки 1 до 5 дни. Понякога интервали между инжекциите се увеличава до 2-3 седмици., Докато се повишава дозата на циклофосфамид 2-3 грама (1500-2000 мг / м2 или 30-45 мг / кг). Когато всички: режими на лечение общата доза варира от 6 до 12 При липса на отговор след получаване циклофосфамид 3-5 грама: лечение ги спира. За дългосрочно поддържане lecheniya- по-лесно да се вземат циклофосфамид таблетки. счита по-ефективно лечение с високи дози от лекарството.
Понякога схеми комбиниран циклофосфамид - първоначално определени за високо (удар), дозата (2-3 г) и след 2 седмици. - едно грама на всеки 5 дни. Когато субективна и обективна подобряване на провеждане на курса на поддържаща терапия таблетна форма на лекарството.
Странични действия. По време на лечението, особено при предозиране или свръхчувствителност към циклофосфамид, може да възникне от заболявания на храносмилателните органи, различни токсичност: загуба на апетит, гадене и повръщане, понякога - диария, стоматит, рядко - чернодробните функции. Миелосупресия, проявяващо се с левкопения, по-рядко - тромбоцитопения и анемия. Левкопения често се забави.
При някои пациенти, има световъртеж, затруднено уриниране, хеморагичен цистит, хиперпигментация, често - алопеция, чупливи нокти. Влошаването на сърдечно-съдовата система се наблюдава само при пациенти с анамнеза за историята и с въвеждането на много големи дози от лекарството.
Страничните ефекти са предимно обратими и могат да бъдат намалени или елиминирани чрез намаляване на дозата или увеличаване на интервалите между неговите приложения.
Противопоказания. Циклофосфамид не се препоръчва при тежка левкопения, анемия, тромбоцитопения, в краен стадий на заболяването с тежко чернодробно заболяване, бъбречно заболяване, кахексия.
Форма на продукта. Циклофосфамид за инжектиране до получаване на стерилен прах в херметически запечатани флакони от 0.2 грама (200 мг) за орално приложение - таблетки на 0.05 грама (50 мг) се покриват. Пакетът от 50 таблетки.
Съставът се съхранява на сухо и тъмно място при температура не по-висока от 10 ° С в списък А.
Основният доставчик на наркотици в Европа е на немската фирма «Аста", и в САЩ - компанията «Bristol Myers Squibb». Лекарството се произвежда и в Украйна, Русия, Латвия, Белгия, Мексико, Чехия, Швейцария, Швеция и Италия.

Възможни странични ефекти. Гадене, повръщане, язви на лигавицата на устата, стомаха и червата, кожата, загуба на коса, замаяност, замъглено виждане, дизурия, кървене цистит, хепатит, хематурия, инхибиране на хемопоеза (анемия, левкопения, тромбоцитопения), нарушен имунитет. Когато vnutrinlevralnom приложение на циклофосфамид може да се появи треска (2-3 дни), кашлица, болки в гърдите.

Лечение на усложнения и отравяне. Виж. Novembihin.