Подробности за нитрометилуреа - нитрометилуреа

нитрометилуреа - Nitrozomethylurea.
Синоними: methylnitrosourea, HMM.
Nitrozoalkilmocheviny, което принадлежи към класа на нитрометилуреа са производни на урея. Те съдържат заместители при един или два азотни атома и група нитрозо на един от тях. През последните години, интересът към тези съединения се дължи на факта, че те са в състояние да проникват през кръвно-мозъчната бариера, активни срещу редица солидни тумори, без кръстосана резистентност с конвенционални алкилиращи средства и също така има разлики в молекулярните механизми на действие.
Нитрометилуреа (NMU) се отнася до монозаместен nitrozoalkilmochevinam, химичната структура е N-нитрозо-М-метилкарбамид.
Отличителна черта на Хм, както и други съединения от тази група се състои в това, че заедно с осезател ал действие и те имат карбамоилиращо свойства.
NMM - огнеупорен кристално съединение кремаво-бял цвят, термично нестабилна - разлага при топене. Централната група HMM се нитрозопроизводни урея остатък, който, въпреки определена полярност и способността да образуват водородни връзки, достатъчно да осигури хидрофилни разтворимост във вода. Следователно HMM е слабо разтворим във вода (2%), слабо разтворим в алкохол, разтворим в ацетон, диметилсулфоксид и диметилформамид. Тази реактивна но нестабилно съединение. Водните разтвори са нестабилни и NMM - лекарство задържа там без разлагане само за 20-30 минути.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. HMM токсичност зависи от метода на приложение. За интравенозно и интраперитонеално приложение на лекарството е по-токсичен от подкожно и орално.
Кумулативният ефект е особено ясно изразено при интраперитонеално и интравенозно инжектиране на лекарство (индекс натрупване е равно на 100%) и в по-малка степен - в подкожно и перорално, когато неговото токсичен ефект е почти напълно обратимо (индекс натрупване е 25%).
Странични ефекти HMM състои главно в потискане на хематопоезата, степента на което също зависи от доза и начин на приложение на животни. Характеризира се с забавено токсичност на костния мозък, поради движението на продължителността на лекарството в кръвта на продукти на разпад. След перорално приложение десетократно NMM сублетална доза при животни със симптоми на интоксикация развива grubokoy левкопения, trombotsite- ретикулоцитопения и, в същото време в аплазия на костния мозък наблюдава всички хематопоезата микроби. Атрофичен промени се откриват в далак, тимус, тестисите. На фона на хематопоетични дистрофия потискане, телесното тегло се намалява с 15-20%. Когато се прилага в по-малки дози, лекарството се понася добре, кръв потискане, включително лимфоидна тъкан е обратимо.
Лекарството има локален дразнещо действие и при контакт с кожата 0.3-0.7% разтвор може да причини възпаление и понякога тъканна некроза.
HMM има широк спектър на антитуморна активност срещу злокачествени тумори с различен произход и морфологична структура (трансплантируеми, спонтанна и индуцирана от канцерогени или вируси). Чувствителен към лекарството се оказа първото поколение на спонтанни тумори на млечните жлези на мишки vysokorakovyh линии - А и SPP.
Х. М. М. има силен ефект антилевкемично - продължителността на живота на животни с левкемия след химиотерапия увеличава с 50-100%.
Отличителна черта на HMM е неговата значителна ефикасност при мозъчни тумори. Установено е, в модели на DMBA-индуцирани тумори и вируси neuroglial и интрацеребрално инокулира плъхове мултиформен глиобластом. Продължителността на живот на животните се е увеличил с 40% активност з лекарство също се открива с интрацеребрално инокулиране на левкемия L-1210 Саркома-180 и Ehrlich рак Guerin карцином. Продължителността на живот на животните, когато се прилага HMM се увеличава с 50, 32, 46 и 45%, съответно. Тази специфичност и тропизъм HMM да интрацеребрални тумори поради своите физико-химични и фармакологични свойства. НММ силно разтворим в липиди, която осигурява бърз транспорт това през клетъчната мембрана и най-важното, през кръвно-мозъчната бариера.
Ефектът от лечението зависи не само от дозата, но и на схемата и начина му приложение. Лекарството е еднакво активен по различни начини парентерално приложение, т.е. път на постъпване не оказват съществено влияние върху ефективността. Високата селективност на HMM. Химиотерапевтично индекс на 3-16. HMM активност е по-силно изразено по време на ранните етапи на приложение, но се запазва в по-късните етапи на развитие на тумора
Въпреки че лекарството заедно с карбамоилна свойства и проявява алкилиращо действие, тя няма кръстосана резистентност към съединения с алкилиращ тип антинеопластични агенти и други класове, което позволява да се използва HMM с други лекарства.
механизъм на действие. Един от основните начини за прилагане HMM анти-туморна активност е неговият ефект върху синтеза, структурата и функцията на нуклеинови киселини. Има изглед че активното текущата отгоре HMM не е молекулата, и продуктите от превръщането му. При физиологични условия Хм лесно разцепен за образуване metilkarbonievyh йони, които влизат в реакцията на алкилиране взаимодейства с нуклеофилни центрове на ДНК, РНК и протеини. В процеса на подготовка на разделяне също образувани изоцианати карбамоилиращо протеини, липиди. Това е комбинацията от алкилиращи и карбамоилна свойства HMM определя висок противотуморен ефект. В терапевтични дози Хм вреди машина превод и транскрипция в туморните клетки. Инхибирането на синтеза на ДНК, свързана с карбамоилиране ДНК полимераза и други ДНК ремонт ензими и да повреди шаблон ДНК.
При изучаване на свързване кинетика HMM С маркира при метилова група, с biomacromolecules и субклетъчно структури радиоактивност открити в фракции ДНК животни с тумори на черния дроб и в хепатом тъкан. След 4 часа след дозиране цитоплазмен рРНК и тРНК чернодробна метилиран в 2 пъти по-силен от съответния РНК хепатом. Радиоактивността на ядрената фракция на черния дроб и хепатом РНК е приблизително същото, въпреки че показа значителни разлики в метилиране отделните фракции ядрена РНК. Освен това, ние открива характерни разлики в метилиране не само РНК но също ДНК, протеини и липиди от нормални и туморни клетки. В условия, отбелязани антитуморна активност HMM води до дълбока инхибиране на туморни клетки макромолекулна синтеза на. слабо инхибиране на синтеза на ДНК и липсата на значителни промени в синтеза на РНК и протеини в животински органи.
Като изрази мутагени HMM в животински и човешки клетки, причинява значителен брой хромозомни аберации. Под влияние на HMM в костно-мозъчни клетки и на броя на анормални метафази значително повишен в туморните клетки. Въпреки това, появата на такива метафази в нормални и туморни клетки и тяхното изчезване не съвпадат във времето. В костния мозък първи пик външен вид анормални метафази наблюдавани в рамките на 2-4 часа след интравенозно приложение, и в туморните клетки -. 12 само през втория час, значително увеличение на броя на клетки с хромозомни преустройства наблюдавани в костния мозък след 24-28 часа и тумор - след 54 часа.
Разликите са идентифицирани и скоростта на намаляване на броя на хромозомни аберации: в костния мозък на 3-тия ден на тяхното понижено ниво до показателите (5%), а броят на увредена метафази на тумора достига 20-30%. Доказателство за това са най-качествените различия на хромозоми. Когато са изложени на Х. М. М. в хромозомите на костен мозък не транслокация и възникват предимно реални несъответствия и пропуски или gepy единица. същите туморни клетъчни хромозоми Маркираните преференциално образуване на транслокации (80- 90%), което показва по-дълбоко увреждане, като хромозомни транслокации са най-устойчиви щетите в анафаза процес на клетъчно делене, особено ако няколко хромозоми, участващи в транслокацията. Промяната в смущения на генетичните причини апарат в митотични цикъл и клетъчна пролиферация кинетиката, в крайна сметка се определи чувствителност на тумора към изхода на лекарството и лечение. По този начин, в туморните клетки след хромозомни аберации показват и продължават по-дълго в сравнение с костен мозък. Намаляването на броя на увредените метафази в костния мозък настъпва преди туморните клетки.
Ефект върху фаза HMM клетъчния цикъл се проявява главно в забавяне проходни S. фази клетки показа значителни разлики в действие HMM за започване на синтеза на ДНК и ДНК синтеза в клетки, които са във фаза на S. Установено е, че инициирането на синтезата на ДНК - сравнително стабилен процес, който е само временно забавя под влияние на лекарството, докато във всички клетки са в S фаза, има значително инхибиране на синтеза на ДНК. Скоростта и степента на намаляване на синтезата на ДНК корелира с туморна чувствителност към HMM. По този начин, в туморните клетки на млечните жлези на животни е бърза и дълбока намаляване и много бавно възстановяване на ДНК синтеза. Тези тумори са силно чувствителни към лекарството. Докато в левкемични клетки, L-1210, средно чувствителен към лекарството, синтеза на ДНК се инхибира чрез бавно и леко и възстановяването му започва по-рано и води до натрупване на клетки в по-късно междинната.
NMU забавя преминаването на туморни клетки G2 фаза. Особено клетки са силно чувствителни към лекарството в стационарна фаза на растеж. цитотоксична активност на лекарството проявява предимно срещу клетки в "почивка" (фаза Go), който може да бъде един от факторите, определящи неговата активност е относително бавно нараства с твърди тумори. нисък пролиферативен басейн, които са обикновено резистентни на химиотерапия, но в своите cytokinetyc характеристики, подобни на човешки тумори.
NMM отнася до съединения фаза и tsiklonespetsifichnym, токсични за клетките в "почивка" - фаза движение, и за пролифериращи клетки (G1-S и G2). взаимодействие на лекарството проявява в комбинирано използване с цитостатици различно естество - anketiruyuschimi съединения, антиметаболити, антибиотици, и може да се посочи, че реакционните продукти на лекарството - метил изоцианатни - не само щетите жизнените връзки на метаболизъм на туморни клетки, но също така пречат на възстановяването на вредите, причинени от в макромолекули други лекарства.
Фармакокинетика и метаболизъм. Nitrozoalkilmocheviny характерно свойство, включително MMOs е бързото очистване от кръвта, и натрупване в различни органи (обикновено под формата на метаболити). Бързо разграждане в организма поради високата реактивност на лекарството и неговите биотрансформиращи продукти. След 4 минути след интраперитонеално приложение на белязан NMU кръвта на здрави плъхове се определя само 50% от лекарството се прилага, и след 15 мин откриват само следи. При мишки на 5 минути след прилагане на белязан NMU 85% от радиомаркирания намерени в плазмата и 3.6% в черния дроб с полуживот на 25 минути и 12 минути, съответно.
Веднага след усвояването на биотрансформиращи продукти радиоактивен кръвни >4С-HMM разпределени органи. 15 минути след интравенозно приложение на лекарството се определя от най-голямата сума в черния дроб и мозъка, е малко по-малък - в мускулите и ендокринно панкреаса област. Ниските нива на радиоактивност, открити в мастната тъкан, бъбреците и костния мозък. Бързо и значително натрупване на метаболити P-NMM отбелязано в гръбначно-мозъчната течност: след 2 часа след прилагане на концентрация е 95% по отношение на плазмената концентрация. В нормални клетки, черния дроб радиоактивност намалява бързо - определя след 19 часа и 54% в хепатом тъкан радиоактивност се увеличава постепенно и след 48 часа от 117% в сравнение с нивото на радиоактивност, определена след 1 час след прилагане на белязан NMU. В далака, радиоактивността намалява бързо.
С въвеждането на НММ характеризира с висока степен на метилиране на протеини и липиди, който може да показва способността на лекарството да повредят клетъчните мембрани и цитоплазмата.
Най-важното в фармакокинетиката на HMM е, че радиоактивността се открива след прилагане на P-NMM DNA, RNA, протеини и липиди в черния дроб и далака, и намалява бързо, докато във всички фракции хепатомни клетки, с изключение на липидни радиоактивност се увеличава.
Изследване на фармакокинетиката в субклетъчни фракции показват, че след 1 час радиомаркиране HMM в ядрото и цитоплазмата на хепатомни клетки е идентичен, но в фракция митохондрии - лизозом съдържа около 7% от приложената радиоактивност. Клетките на здрав черен дроб максимално съдържание на радиомаркер намира в цитоплазмата (47%) и на част от митохондриите - лизозоми (36%), докато в сърцевината това е само 20% от най-голямата сума на радиомаркер се концентрира в протеини и липиди, по-малко - РНК и най-ниската - в ДНК. Тези данни показват, че НВУ значително пречи на функцията на митохондриите. Изследване на фармакокинетиката Хм маркира при групата карбонил (СО-HMM), показва, че лекарството може да бъде не само алкилирани но karbamoilirovat макромолекулни протеини, ензими, липиди, засягащи по този начин получаване на клетъчната мембрана. Интензивно карбамоилиране на протеини намерени във всички органи, по-специално в тъканите на хепатом. Селективно натрупване на HMM не е маркиран, въпреки че лекарството е в тях вече в туморни клетки, отколкото в нормални клетки.
По този начин, след приложение на мишки с хепатом-22 HMM маркира при метилови и карбонилни групи, и е бързо метилиране карбамоилиране макромолекули туморни и нормални клетки. Клетките на черния дроб и далака преди хепатомни клетки се освобождават от повредени РНК макромолекули, протеини и липиди и бързо ремонтирани от увреждане на ДНК. Необратими щети, причинени HMM, свързани с образуването на тялото на изоцианати, които инхибират процесите на ремонт в клетките и, очевидно, се определя като терапевтични и токсични ефекти.
В нормални клетки, туморът е изложена на NMU метаболитни трансформации. Първоначално oksimetildiazoniya образуването и изоцианат. Тази реакция се катализира от ОН йони. След това, от oksimetildiazoniya образувана по време йонизация йон metildiazoniya която се превръща в по-стабилна тавтомерна форма - диазометан или разлага в metilkarbonievy йон и азот.
Показания за употреба на този наркотик. Високата антитуморна активност на НММ потвърдена клинично. Лекарството се препоръчва за лимфосарком и болестта на Ходжкин, не-диференцирани форми на рак на белия дроб, и в комбинация с други вещества antiblastic - с дисеминирана кожата меланом. Има доказателства за ефективността на HMM за злокачествени тумори на мозъка.
В резултат на лечението подобрява състоянието на пациенти, намалява размера на тумора, понякога достига ремисия две години. Лекарството е ефективен при пациенти, резистентни към други цитостатици, както и различни схеми на химиотерапия.
В общи форми на болестта на Ходжкин, с помощта на Х. М. М. може да се постигне клиничната обективен отговор в 75% от пациентите за период до 1 година.
Въведение HMM с дребноклетъчен белодробен рак често води до регресия на не само първични тумори, но и метастазни възли, така вариране на продължителността на ремисия наблюдава в повече от 50% от пациентите. Най-добри резултати могат да се постигнат, когато се комбинира с HMM циклофосфамид и метотрексат.
С успеха може да се използва Х. М. М. с винкристин и дактиномицин с метастатичен меланом - възможно е дори в пълна ремисия в продължение на 3-6 години. Монотерапия Х. М. М. при тези пациенти няма ефект.
Дозиране и администрация. Лекарството се прилага интравенозно строго последователно в различни вени. оптималната дневна HMM доза е 6-8 мг / кг (300-400 мг). Лекарството се прилага на пациенти 8-10 пъти, на интервали между инжекциите 2-3 дни. Повторни курсове на лечение се провежда в 4-5 седмици.
Странични действия. Токсичните ефекти могат да се наблюдават при пациенти, веднага след NMU инжектиране. Те се проявяват с гадене и повръщане (понякога доста интензивна и продължителна), диария. Често има потисничество кръв като левкопения, тромбоцитопения и еозинофилия. След многократно интравенозно приложение може да възникне флебит, пигментацията на кожата съд надолу и заличаване дори вени. Ако продуктът влезе в кожата -vozmozhen некроза, и при контакт с кожата - контактен дерматит.
Противопоказания. Тежка изтощение, изразена интоксикация, левкопения и тромбоцитопения, тежки чернодробни и бъбречни заболявания.
форма на издаване и съхранение. Нитрометилуреа произведени в стерилни флакони, съдържащи 0.3 и 0.4 грама (300 и 400 кг) от сухото вещество. Лекарството трябва да се съхранява при температура не по-висока от 4 ° С на тъмно място в списък А.
Дрогата е била разработена и произведена в Русия.