Супресорни гени в рак на белия дроб - респираторна патология в ликвидатори на аварията в Чернобил
Ролята на тумор супресорни гени в развитието на туморите се редуцира до блокира апоптоза и отстраняване на тяхното потискащо действие върху клетъчните онкогени, които в крайна сметка прекратява активирането на пролиферация. За реализиране на ефекта от промените в щети гени за потискане трябва да засяга и двата алела на гена са мутирали ген за подтискане отнася до поддържана винаги като рецесивен на доминиращ. Например, мутация или делеция на един алел на гена на туморен супресор да се придружава от загуба или промяна в друг алел.
Рак на белия дроб известни общи хромозомни делеции, засягащи следните области 3r21-24, 17r13, 13ql4, 9r21-22 и 5q21. Zr21-24-заличаване се появява най-често при рак на белия дроб - недребноклетъчен при 100% и недребноклетъчен - в 85% от случаите (Kok К. et AL, 1987 г. Придобита Sundaiesan V. et AL, 1992- Thibemille L. и др ... , 1995). Но в тази област не е локализиран и да е ген за подтискане. Други обекти също отговарят на известни гени-супресори. Например, р53 локализира в 17r13, ретинобластом ген - 13ql4, р16 INK4B (MTS1) и р15 INK4B (MTS2) - 9r21-22 MCC (мутирал в колоректален рак) и (полипи ген аденоматозна дебелото черво) АРС - 5q21 (таблица. 2).
Таблица 2
Промени в тумор супресорни гени в рак на белия дроб (Kogan, Е. и сътр., J. 1995,1996- Zborovskaya, Tatosyan A., 1997 Lederman /., Omadel D., 1995- Brambilla Pr. Е., 1996)
Супресорните гени | механизъм | Хистологичният вида на тумора |
P53 | инактивиране / мутации | Дребноклетъчен белодробен карцином, NSCLC |
Rb | инактивиране | дребноклетъчен белодробен карцином |
SP | 9 | Дребноклетъчен белодробен карцином, NSCLC |
ARS | загуба на хетерозиготирането | Дребноклетъчен белодробен карцином, NSCLC |
МКЦ | загуба на хетерозиготирането | Дребноклетъчен белодробен карцином, NSCLC |
NM23 | загуба на хетерозиготност / ниска експресия | Дребноклетъчен белодробен карцином, NSCLC |
Забележка. MRL-малко клетъчен рак на белия дроб, NSCLC - недребноклетъчен рак на белия дроб.
Функциите на повечето от тези гени са добре известни и са свързани с контрола на Gl-фаза на митотичния цикъл и / или апоптоза. Тяхната инактивиране се изплъзва от спирка в развитието на Gl фаза и апоптоза. Загуба на хетерозиготирането е проучен при фокусите на метаплазия, дисплазия, рак на място. Когато е установено, плоскоклетъчен загуба метаплазия на хетерозиготност в сайтове 17r13, 5q21 и 9p21 (Sozzi G. и др., 1992- Sundaresan V. и др., 1992- Thiberville L. и сътр., 1995). В различни точки в рамките на същия белия дроб може да открие различни мутации (Sozzing G. и сътр., 1995). Идентификация на геномна увреждане в областта на локализация-супресори гени на етапа на предракови промени предполага участието на тези гени в ранните етапи на растежа на тумора.
Р53 ген е най-изложени на чести промени в растежа на тумора. &ldquo-Wild&rdquo- тип р53 (природен) е транскрипционен фактор с множество функции, включително регулиране на преход клетка от Gl до S-фаза възстановяване на ДНК, апоптоза след геномна увреждане (Haunault R., 1995). Заличаване на един алел (17r13) в комбинация с точкова мутация в друг алел - Genetic корекция, наблюдавано в повечето злокачествени тумори (. Холщайн М. и др, 1991), рак на белия дроб и където (Chiba I. и др, 1990- KishimotoY et .. др., 1992). Мутацията води до структурна промяна в протеин р53 и този, натрупан в ядрата на клетките, която позволява да се определи неговата имунохистохимия. Напротив, като се смята, че &ldquo-див&rdquo- р53 има много кратък период на полуразпад (20 минути), и поради това не може да се определи чрез имунохистохимия. Натрупване на мутантен р53 се открива в 70-100% от случаите на клетки, дребноклетъчен рак на белия дроб култура, 50-70% от операционната и разрез материал (Takahashi Т. et а!., 1991 D&rsquo-Amico D. и др., 1992) и 45-75% недребноклетъчен рак на белия дроб (Chiba 1. сътр., 1990- Brambilla Е. и сътр., 1993). Р53-натрупване в клетъчното ядро може надеждно да показва наличие на мутация в гена, при условие, че има най-малко 20% положителни клетки, определени от най-малко два метода. P53-негативни случаи - е не само случаите с &ldquo-див&rdquo- тип р53, но също случаи на липса на синтез на р53 протеин. Тези случаи са неопределен и сплайс мутация, която не може да бъде открит чрез имунохистохимия, те представляват приблизително 20% от случаите на отрицателни р53 (Gazzeri и сътр., 1994). Като цяло, дезактивиране на р53 в рак на белия дроб, има около 70% от случаите. Изследване на р53 експресия корелира с оцеляване са противоречиви. По принцип, ако такова действие е, че е много незначително. Непонятно и р53 връзка с злокачествена трансформация. В същото време, на експерименталните данни показват, че когато е активиран &ldquo-див&rdquo- тип р53 настъпва забавяне и апоптоза разработва, което може да доведе до обръщане на злокачествен фенотип (Cai D. W. и др., 1993 Takahashi Т. и сътр., 1992).
Има доказателства за значимостта на р53 мутация в ранните етапи на канцерогенезата на белия дроб. Р53-мутант форми никога няма да излезе наяве при хиперплазия на резерва базално-клетъчен или плоскоклетъчен метаплаза без признаци на дисплазия. Когато дисплазия р53 мутации са идентифицирани в 12-53% от случаите, и рак на място - в 60-90% от случаите в проучванията околните белодробната тъкан. В съответствие с резултатите от последните изследвания (Boers J. Е. и сътр., 1996) р53 експресия очаква честота на белодробен епителиален дисплазия е до 91%. Съотношение с натрупване р53 предрак с последващото развитие на тумор надежден и р = 0.0014 и р = 0.0003. Откриване на р53 е повече от 20% от клетките в огнища на дисплазия е маркер на необратими предракови промени. Все пак трябва да се забравя, че около 50% от случаите на рак на белия дроб се развива без р53 мутации. Т.е. р53 мутация - не е непременно явление характеристика на рак на белия дроб, и така липсата на р53 не е прогностичен показател. В допълнение, няма натрупване на р53 или неговата мутация не изчерпва молекулните механизми, чрез които р53 се инактивира в тумори.
Ние открихме, че протеиновият продукт на р53 се открива в ядрата на ракови клетки в 47% от случаите. Така белодробен експресия на р53 при рак честота малки клетки е 67%, а в недребноклетъчен - 46% (. Е. Cohen и сътр, 1995). Намерено значителна корелация между нивото на р53 експресия и стадия на заболяването (фиг. 2).
Фиг. 2. Анализът на корелация на експресията на р53 и степента на злокачественост на рак на белия дроб (СЗР).
През последните години, това показва, че p53 работи нарушение се случва, когато тя си взаимодейства с други протеини, регулатори на митотичния цикъл - р21, mdm2, Вах.
Rb-ген е локализиран в мястото 13q 14, който се подлага на делеция в 80% от случаите на рак на малки клетъчни белодробни (най-често в ретинобластома). Той кодира ядрената фосфопротеин от 110 Ша маса от клетки и контролира изхода на фазата G1. Хипофосфорилиране Rb води до клетъчна блокада в етап G1 и апоптоза
Rb инактивиране в туморите достигат загуба на един алел и втората алел на ген мутация. Експресия Rb отсъства в 90% от случаите на рак на малки клетъчни белодробни (Harbor J.W.et др., 1988 HenselC. H.et др., 1990- Shimizu Е. и сътр., 1994) и има слаба прогнозна стойност. В не-малки клетки рак на белия дроб експресия отсъства в 30% от случаите и няма прогностична стойност (Xu H. J. и сътр., 1991 Reismann R Т. и сътр., 1993 Gouyer V. и др., 1994). Механизми за дезинфекциране са сложни и Rb не само до загуба на алели на гена, който е регистриран само в 25% от случаите, но също така и до загуба на хетерозиготирането и мутации на гена, което представлява над 80% от случаите.
Проучихме имунохистохимия Rb протеинов продукт в 98 случаи на рак на белия дроб в парафинови блокчета. Rb експресия се открива само в сквамозен клетъчен карцином, обикновено под формата на ниска степен (Kogan, Е. и сътр., 1995, 1996).
Следователно, инактивирането на р53 и Rb-супресорни гени, има много по-голямо значение за развитието и прогресирането на дребноклетъчен белодробен рак, недребноклетъчен от това потвърждава различни начини туморогенезата на тези тумори.
- Ефективност на разходите анализ на лечението - патология на дихателната система в ликвидатори на…
- Литература 2 - респираторна патология в ликвидатори на аварията в Чернобил
- Литература 3 - респираторни заболявания сред ликвидаторите на аварията в Чернобил
- Радионуклид замърсяване на въздуха и излагане на светлина - респираторна патология в ликвидатори на…
- Развитието на свободни радикали процеси под влиянието на праховите частици - респираторни…
- Чернобил "горещи частици" в белия дроб - респираторна патология в ликвидатори на аварията…
- Образуването на кислородни радикали NADPH оксидаза - респираторни заболявания сред ликвидаторите на…
- Механизми на взаимодействие на йонизиращо лъчение с молекули и клетки - патология на дихателната…
- Получените на горещите частици резултатите - респираторни заболявания сред ликвидаторите на…
- Нарушенията на дихателната функция и хемодинамика - респираторни заболявания сред ликвидаторите на…
- Диагностика и лечение на респираторни заболявания при ликвидатори - респираторни заболявания сред…
- Растежни фактори, рецептори за растежни фактори и свързващи протеини в рак на белия дроб -…
- В радионуклид състава на замърсяване - патология на дихателната система в ликвидатори на аварията в…
- Вътрешен доза от жертвите на свидетелите на катастрофата, Група 1 - респираторна патология в…
- Програмата на комплексно лечение на ликвидаторите на аварията - патология на дихателната система в…
- Основни принципи за избор на ликвидаторите за изпит - патология на дихателната система в…
- Диагностични критерии и основните механизми на увреждане в дихателните аварийни екипи -…
- Вътрешен доза оцелели свидетели на инцидента - патология на дихателната система в ликвидатори на…
- Позоваването 1 - респираторна патология в ликвидатори на аварията в Чернобил
- Поведението на частиците на горивото на радионуклиди в организма - респираторни заболявания сред…
- Радиационни дози - респираторна патология в ликвидатори на аварията в Чернобил