Порфирия - наследствена и вродена болест на плода и новороденото

Метаболитни нарушения пигменти GEMA
Този раздел представя данни за злоупотреба с желязо метаболизма и хем пигменти. Нарушенията на меланин и билирубин метаболизъм са дискутирани в други глави и раздели.
порфирия
За тази група синдроми, характеризиращи се с биохимични промени пиролови метаболизъм, клинично те се появяват фотодерматит, функционални разстройства на вътрешни органи и нервната и психични нарушения. Честотата е 1: 30,000 в населението. Порфирия са класифицирани в съответствие с системи и органи, в които локализиран метаболитен дефект: изолирани еритропоетина и чернодробни форми.
Остра чернодробна порфирия nntermittiruyuschaya порфирия (шведски генетичен порфирия) Многоцветни порфирия (Южна Африка Генетични порфирия) Наследствен coproporphyria кожна порфирия (късна кожна порфирия)
наследствен
Придобитата (но е възможно генетична предразположеност, свързана с алкохолизъм и т.н.).
Токсични (geksahlorobenzenindutsirovannaya)
Еритропоетичното порфирия протопорфирия
Вродена еритропоетичното порфирия
В повечето случаи на порфирия се унаследяват в доминантен начин. Необходимо е да се направи преглед на всички членове на семейството и внимателно проследяване на пациентите в юношеските си години, за да се идентифицират случаи на латентна хода на заболяването, както често смъртта настъпва в края на юношеството и началото на зрелостта. Този резултат е свързан с късното диагностициране, което води до неправилно лечение на пациента. Трябва да се определи като порфирини в урината и в изпражненията на всички членове с полу фоточувствителност трябва да се определи протопорфирин в еритроцитите. В ранна диагностика, подходящ задача течност и диета терапия, отхвърляне на приемане противопоказан прогноза лекарства по отношение на облекчаване на симптомите и оцеляване при остри пристъпи благоприятни. Диагнозата се основава на определянето на ензими в кръвта, белите кръвни клетки или кожата е възможно в повечето случаи на наследствени форми на порфирия.
Комуникацията с хема биосинтетичен анормална форма на заболяването. Heme е протезна група на хемоглобин, миоглобин, каталаза, пероксидаза и цитохром, включително Р450. Синтезът на контрола на хем се регулира от вида на отрицателната обратна връзка. Той се синтезира от път (Фиг. 7-34), обща за всички mlekopitayuschih- клетки с всяка клетка синтезира своя хем да образуват им hemoprotein.

Фиг. 7-34. Интраклетъчна организация на хема биосинтеза.
Началните и крайните етапи на синтезата на хем срещат в митохондриите. ALA се освобождава в цитоплазмата. Метаболитите, образувани в цитоплазмата, са намерени в плазмата и урината. AJIK-синтаза е ензим ограничаващ скоростта. За образуването на хем използва само напълно възстановени междинни продукти за обмен порфирин уроген koproporfirinogen III и III (koprogen). Тези безцветни нестабилни продукти не флуоресцира. Окисляване стабилизира порфириновия молекули и осигурява тяхното флуоресценция. Част urogena koprogena и не се използва за синтез на хем се окислява до вро I и III и Scat I и Ш това са форми на порфирини, които обикновено се откриват в тъканите и екскрети. PBG и ALA също са безцветни и flyuorestsiruyut- са идентифицирани чрез химични методи. Олово (Pb) инхибира PBG синтаза и ферохелатаза.

В началния етап на образуване на 6-аминолевулинова киселина (ALA), медиирана от ALA-синтетаза (вж. Фиг. 7-34). Това индуцирано митохондриален ензим, и скорост на достъп определя цялостния процес на синтез.
Има четири основни типа порфирин изомери означени като тип I и, III и IV. хемопротеини бозайници съдържат само порфиринови изомер тип III. Протопорфирин (PROTO) 9 представлява изомер на тип III. Безкрайно количество от изомер на тип I се синтезира като страничен продукт на синтеза на хем.
В основни генетичен дефект доминантно наследствени форми на чернодробните neyrovistseralnymi прояви свързани порфирия е частично недостатъчност (приблизително 50%) под остър porfobilinogendezaminazy на интермитентна порфирия (ПИС) koproporfirinogenoksidazy или наследствена coproporphyria (NPC) и протопорфириноген с многоцветни порфирия (RP). Тези нарушения разкриват скрити във всички случаи, но сами по себе си те не са свързани с neyrovistseralnymi атаки. Таблица. 7-11 показва видовете пироли отделяне по време на обостряне и ремисия на симптомите на различни видове порфирия. Почти 90% от хетерозиготни за правата върху интелектуалната собственост без симптоми и те никога не могат да се отделя в урината повишени количества ALA и порфобилиноген (PBG). Въпреки това, те са изложени на риск от клинични атаки, които могат да бъдат предизвикани и от някои лекарства, както и други фактори, които могат да доведат до влошаване на чернодробна порфирия. Таблица. 7-12 е частичен списък на вещества, способни да индуцират порфирия. Клиничните прояви на същия вид са свързани с повишена активност на чернодробната AJIK-синтетаза, която може да се индуцира в ПИС, NSP и RP стероидни хормони, техните специфични метаболити, наркотици (по-специално, изискват за тяхното метаболизъм чернодробно цитохром зацепване Р450), както и неправилна употреба на въглехидрати храни и протеини. Във връзка с метаболизма на ендогенни стероиди трябва да се отбележи, че по-голямата част от пациентите с клинични прояви на ПИС се определя 50% намаляване на чернодробна 5-а-steroidreduktazy която насърчава компенсаторна образуване на 5-р-стероидни метаболити. Много от тях са по-мощни индуктори на ALA-синтетаза в техните съответни 5-а-епимери. Също така, малки стероидни разстройства на метаболизма в черния дроб са идентифицирани с наследствена coproporphyria (NPC) и оцветени порфирия (AF). Глюкуронова конюгати porfirinindutsiruyuschih лекарства и метаболити старши не idnyh индуцират AJIK-синтетаза, което подчертава важността на поддържането на нормална чернодробна функция. Hyper "Tensa и тахикардия при neyrovistseralnyh атаки са свързани с повишени нива на катехоламините. Ролята на половите хормони метаболити като мощен причинител на чернодробна порфирия може да обясни защо симптоми neyrovistseralnyh започващи с периода след пубертета. Намалена активност на чернодробната triptofanpirrolazu, gemzavisimogo ензим може да играе важна роля в атентатите от neyrovistseralnyh развитие.

Таблица 7-11. Клинични синдроми и вида на екскреция на пироли с наследствени форми на порфирия

1. Строго погледнато, ALA е предшественик на хема, но не пирол, PBG-monopirrol, вро, копра и минуси - тетрапироли.
2. Съдържание протопорфирин (PROTO) значително увеличен в еритроцитите.
3. Във всяка група случаи на заболяването са рядкост преди пубертета.
4. Увеличаване на нивата на вро в изпражненията във всяка група.
5. AJIK- б-ALA, PBG - порфобилиноген.
6. Вро - uroporphyrin.
7. Копра - coproporphyrin.

Таблица 7-12. Списък на някои вещества, използвани за индуциране на химически чернодробна порфирия при животни

По-пълен списък на опасни, потенциално опасно, а може би и най-безопасните на безопасни лекарства за пациенти с правата върху интелектуалната собственост, на CNR и ПП дадено в Kappas А., Sassa С., Андерсън K Д. порфирии. - В: Метаболитна основата на наследствено заболяване / Eds. J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, D. S. Fredrickson, 5-то изд. - Ню Йорк: McGraw-Hill, 1983, стр. 1344.

Има два вида продукти, съдържащи еритропоетин порфирия. Основният генетичен дефект в вродени еритропоетини порфирия (ВЕП) е частично недостатъчност uroporphyrinogen III-kosintetazy, което води до прекомерно образуване на uroporphyrin I (вро I) (вж. Фиг. 7-34). Нетипични случаи на ВЕП в момента се признават. Вро I натрупва в ядрата на еритробласти дефектни дифундира в кръвния поток, се депозират в различни тъкани, включително тъкани на зъбите и костите, и се екскретира в урината като смес вро I и coproporphyrin (CDI в) I с разпространението на вро I.
Протопорфирия характеризира с излишък от свободен протопорфирин 9 (стрелка) в ретикулоцити костния мозък и еритроцитите на периферната кръв, когато неговия полуживот е малък и е лесно разпръсква в плазмата, кожата и черния дроб. Когато недостиг на желязо и олово отравяне в която фоточувствителността не се определя в еритроцити силно настоящото металопорфирин, tsinkprotoporfirin сравнение с безплатен PROTO 9. ферохелатаза активност намалява с протопорфирин в клетки от костен мозък на еритрона, а вероятно и в черния дроб. Това води до значително натрупване до 9, и червените кръвни клетки на периферна кръв и черния дроб. Забележка взаимното свързване между приема на калории и екскреция PROTO, който е подобен на ефекта на глюкоза наблюдавано при чернодробна порфирия (см. По-долу).
Уринарна екскреция на PBG и AJ1K. обикновено не надвишава 3 мг / ден. Резултатите от качествен тест, за да се идентифицират Tesha PBG (см. По-долу) стават положителни само в патологичната му количество. Порфирините обикновено се откриват в екскретите в много малко количество: брой на копра в изпражненията и PROTO не трябва да надвишава 100 мкг / г сухи изпражнения тегло на ден, копра в урината - в количество от 2.2 мг / кг на ден. -Infektsii и ускорено еритропоезата водят до 2-3-кратно повишение в урината копра, хепатит (инфекциозна или токсични) - 10-40-кратно увеличение в количество в урината на, и да доведе интоксикация - на 10-40 пъти по-високи нива на двете AJ1K и копра в урината. Порфирия може да бъде последвано от увеличение 1000 пъти в екскреция на пироли. Когато броят на придобита порфирия копра винаги надвишава броя на вро в урината и при наследствена количество форми вро в урината обикновено надхвърля сумата на копра, ако има и двете. Увеличаването на размера на фекални порфирини почти винаги показва наследствена форма на порфирия.
Връзка на метаболитни нарушения с клинични прояви. Ефектът на фотосинтезиращо на порфирини. Някои от кожни прояви като в еритропоетина, и при някои видове чернодробна порфирия, свързани с вро фоточувствителен ефект. Зачервяване, подуване и везикули кожни отворен области се появяват, когато на пациенти с uroporfirinemiey действат едновременно ултравиолетова (400 нм) и монохромни инфрачервена (2600 пМ) светлина.
Протопорфирия очевидно, тя е уникална болест на цялата фоточувствителен дерматит, в който за много кратко излагане на слънчева светлина може бързо да доведе до възпаление, парене на кожата подложен на радиация. Многократното излагане на ултравиолетова гама най-близо до доведе до развитието на леката и уртикария. хронични екзематозни лезии. Всички прекурсорите на хема (вж. Фиг. 7-34) се инжектират с двете здрави и болни порфирия няма странични ефекти, с изключение на фоточувствителност.
Токсичен и експериментална чернодробна порфирия. Някои лекарства и химикали, използвани за индуциране на чернодробна порфирия (см. [Таблица. 7-12), увреждане R450 индуцирана hemoprotein с кратък биологичен полуживот и висока скорост на превръщане. Фенобарбитал, например, увеличава необходимостта, в P450, от друга страна, allilizopropilatsetamid подобрява неговото унищожение. Тези данни показват, че при пациенти с наследствени форми на чернодробна порфирия (ПИС Club, RP) е невъзможно да се адаптира метаболизма R450` компютърни ефекти на лекарства, инсектициди и други химикали, както и хранителни и хормонални вещества.

Диагностика и лечение на порфирия.

Фиг. 7-35. Остра атака на порфирия - относителната честота на симптомите

Клиничните прояви. Въпреки факта, че цялата порфирия са генетично обусловена и основната метаболитна дефектът е присъствал на раждането, когато чернодробните форми на клиниката е рядко виждани преди началото на пубертета. Има три групи от клинични прояви: кожа, висцерални и нервно-психически. Започнете неочакван, но след като започна, заболяването протича на вълни по време на оставащия живот на пациента. Основните клинични синдроми и видовете пиролови екскреция на порфирия са обобщени в таблица. 7-12.
Остра екзацербация на кожни прояви срещащи се дължи на излагане на слънчева светлина. Симптоматиката на вътрешните органи и нервната система, която на практика винаги се появяват по едно и също време, може да се задейства от инфекция, менструация, бременност, от алкохол, барбитурати и други агенти (виж. Таблица. 7-13). Кожни лезии могат да бъдат объркващи за пациента и да се обезобрази, но животозастрашаваща представляват промени във вътрешните органи и нервната система. Относителната честота на различни клинични прояви на остри пристъпи на заболяването е отразена на фиг. 7-36- 7-35 и не патогномонични симптоми. Ранната диагноза на болестта зависи от последователността на клиничните прояви, техните печалби и изчезване, и откриване на излишък от пирол в екскретите.

Фиг. 7-36. Остра атака на порфирия - Относителна честота на характерните признаци и лабораторни данни

Коликообразната болки в корема и разнообразие от нервно-психически разстройства са често срещано оплакване. Определяне на ензими трябва да служи за потвърждаване на диагнозата.
Коремни колики, първоначалната симптом на остра атака за повечето пациенти, най-често локализиран в епигастриума или надясно региона илиачна, но могат да бъдат разположени във всяка част на корема или таза кухина. Интензивността на болката варира значително, с възможност за колебания хода с период от няколко дни. Тежка колики може да се задържи за няколко часа, което води до пациента, за да включите, въртяла, да вземе едно неестествено поза в леглото. Повръщане и запек развиват скоро за всички атаки, с изключение на много износени форми. На изследване на корема и таза показва минимални признаци, които не отговарят болков синдром. Като правило, бележка дифузно повишена чувствителност в областта на корема, които не се локализира, рядко се появяват твърда и мускулен спазъм. Честото левкоцитоза и треска. Остра висцерални болки с порфирия изисква от диференциалната диагноза на почти всички форми на остър корем, различни гинекологични заболявания, свързани с болка, както и от истерия. При липсата на други симптоми и обективни данни, участието на изброените заболявания, хипертония, тахикардия и принуден да се мисли за порфирия.
Болка, слабост, парестезии в мускулите на гърба и крайниците рядко се появяват при липса на болка в корема. личностни промени, които се появяват в по-голямата част от пациентите с висцерални припадъци рядко са водещи признаци на заболяване. Пациентът изглежда депресирани, невротични, истерични, разплакани или "странни" се държи. Тези характеристики harakterologicheskie изтрити по време на усилване на болката. Със силна колики честите нарушения на съзнанието, халюцинации, дезориентация.
След завършване на остра атака на интермитентна порфирия или оцветен, придружен от стомашна болка, повръщане, тахикардия, запек и тежки случаи на високо кръвно налягане, кръвно налягане, пулс и телесното тегло нормализира.
Урината е обикновено безцветно в началото, въпреки наличието в него на големи количества PBT, която има диагностична стойност. При продължителна и изостряне на атаката при пациенти, приемащи барбитурати урината става, като правило, червено, повишена тревожност мотор търпеливи и неврологични заболявания, по-рядко се появява в началото на болестта, се развиват най-скоро. Те са непредсказуеми, характеризиращ се с фокална заболявания на мускулната сила и парализа, намалени сухожилни рефлекси или липса на играта, както и болка и повишена чувствителност на засегнатите мускулни групи. Тези симптоми са свързани с фокална демиелинизация на периферните нерви. Тя заплашва да се превърне в мускулна парализа. Ненужно хирургическа интервенция в коремната и тазовата кухини органи може да доведе до бързо и катастрофално парализа и кома. Мускулна слабост и парализа може да продължи няколко месеца след изчезването на други симптоми на остра атака. Смърт, ако идва, обикновено свързана с kvadriparezom или дихателна недостатъчност.
При тежки пристъпи на порфирия се появят дълбоки нарушения във водно-електролитния хомеостаза. Серум хипотоничен, тя понижава нивото на натрий и хлор (вж. Фиг. 7-36). Урината хипертоничност частично в резултат на излишък от натриев екскреция, което се дължи на недостатъчна секреция antidiure чески хормон. Тежестта на неврологични разстройства могат да бъдат свързани с тежестта на хипонатремия. Gipokaltsi- може да се развие хипомагнезиемия, както и на фона на тетания или без него.
Червено, бордо урина при пациенти с порфирия, което е свързано с липсата на нея UB отнася до постоянна находка при вроден еритропоетичното порфирия, а често при пациенти с кожни прояви на чернодробна порфирия.
Порфирия проявява многобройни кожни лезии. Когато са изложени на слънчева светлина, образувани везикули були оток. Фоточувствителни лезии са предразположени към вторични инфекции и бавно регресират да образуват хиперпигментирани белези. При някои пациенти, тези промени могат да се появят след минимална механична травма и въздействието на вътрешните източници на ултравиолетови лъчи. Тези промени включват пластири, папули, плаки екзема и уртикария.

Почти всички пациенти с кожни форми на порфирия отбелязани хипертрихоза и пурпурни петна. Те се появяват изведнъж, и най-вече върху откритите части на тялото.
Диференциална диагноза. Порфирия трябва да бъдат разграничени от есенциална хипертония, хипертиреоидизъм, гинекологични заболявания, хистерия, психоза, всички хирургични заболявания на коремната кухина, оловно отравяне и наследствена тирозинемия. Ако не е възможно надеждно диагностициране на язвена болест, заболявания на жлъчния мехур или апендицит Геша тест трябва да се провежда, за да се определи RCT. Кожни порфирия трябва да бъдат взети предвид при диференциалната диагноза на фоточувствителен дерматит.
методи лабораторна диагностика. За да се изясни диагнозата изисква изследване на урина и изпражнения, както и когато еритропоетичните протопорфирия и кръв (вж. Таблица. 7-12). Екскрементите на пациентите и техните близки изследва за определяне на режима на наследяване и откриване на латентни форми на заболяването. Ако е възможно, да се идентифицират ензими трябва да имат всички членове на семейството. Когато чернодробна порфирия екскреция тип пирол може да варира в зависимост от симптомите на вътрешните органи. Отделяне на порфирини може да надвишава размера на 1000 пъти или повече. Когато червения цвят на урината, причинена от присъствието в него вро, трябва да го определи наздраве | ВИЕ жлъчен antrotsianin (цвекло), меланин, еозин, хемоглобин или миоглобин, което също дава червен цвят.
Геша тест за откриване на PBG е проста, конкретни и резултатите са почти винаги положителни в остра висцерална атаки. Това може да се извърши до леглото.
Към 1 мл Геша реагент (2 g р-диметиламинобензалдехид в 100 мл 6 N solyanoy киселина) се прибавя 1-2 капки прясно mochi- незабавно вид череша-червен цвят на горния слой разтвор разпространение на целия разтвор, при краткотрайно разбъркване при висока концентрация spetsifichGno порфобилиноген (ПБГ) - фалшиво-положителни резултати в присъствието на уробилиноген не се появяват. Reagent Геша staybilen в продължение на 9 месеца.
Нови опростени методи за изследване на порфирини (особено VS) в кръвта, за да помогне в клиничната диагноза протопорфирия и евентуално други видове порфирия, свързани с фоточувствителен дерматит.
Лечение. Нарушение на водно-електролитния баланс обикновено не се открива, когато заболяването атакува белите дробове, но трябва да се предостави възможност и вземат под внимание при ляво
chenii пациенти. Когато се експресира ограничение нарушения консумация на вода и натриев загуба изчерпателни компенсация може да доведе до значително подобрение. Необходимо е да се разгледа кръвни газове. При пациенти, които са в състояние на потискане в парализа на дишането може да бъде компрометирана респираторна вентилация, което изисква кардио-белодробна поддържаща терапия. Инфузия хемин [хемин за инжектиране (Panhematin), произведен в Abbott Laboratories] за целите на ALA-синтетаза потискане води до значително подобрение на състоянието и може да бъде от съществено значение остра атака. Това лекарство е достъпно е ограничен и обикновено е запазен за пациенти с тежки пристъпи на болестта, е неефективен, когато инфузията на глюкозата.
Поради факта, че много химикали са способни да индуцират порфирия, лекарства трябва да бъдат избрани с изключително внимание. Болка и вълнение възможно да се спре морфин и хлоралхидрат. В някои случаи, ефективността на кортизон и хлорпромазин, въпреки че в някои ситуации, те могат да бъдат неефективни, а понякога и да се влоши състоянието на пациента. Необходимо е да се възстанови бързо снабдяване с достатъчно калории и азот-съдържащи продукти.
Успешно дългосрочно лечение включва профилактика на инфекция, отхвърляне на употребата на алкохол и лекарства, които са изброени в таблицата на пациента. 7-13. Адекватна срещу размера на протеини и калории храна, богата на въглехидрати и ниско съдържание на мазнини има положителен ефект. Много от пациентите се страхуват атаките на колики и да се придържат към техните хранителни навици. Понякога жените атаки ясно свързани с менструалния tsiklom- някои от тях се използват за лечение потиска овулацията лекарства, андрогени и дори прибягват до eoforektomii, придружен от ефекти. Орални контрацептиви в минималната ефективна доза в някои случаи имат положителен ефект при остра интермитентна порфирия. Те са противопоказани, обаче, ако някой има член на семейството има симптоми на кожата. Нов подход за лечение, включващ прилагане на дълго-действащи агонисти освобождаващи лутеинизиращ хормон може да бъде полезна за предотвратяване на атаки цикличен RPI свързани с менструалния цикъл. Когато сегашните латентни или явни определени симптоми форми на пациенти с чернодробна порфирия са насърчавани да носят специални ( «Медик Alert») гривни, които могат да бъдат разбрани, че пациентът се нуждае от медицинска помощ, ако е необходимо. Промени в стихче на кожата, ако пациентът се опитва да бъде по-малко, отколкото на слънцето. В случай на недостиг на тези мерки е показан за смазване на кожата с вазелин масло. Той предпазва кожата от излагане на слънчева светлина, близо до ултравиолетова частта spektra- обикновените търговски слънцезащитни продукти не са ефективни.
При деца, чиито майки страдат от чернодробна порфирия може да се увеличи отделянето на пирол в неонаталния periode- Този пасивен порфирия не е придружавана от клинични симптоми. По-късно отделянето на пироли са се нормализирали.

Придобити чернодробна порфирия

Придобитите форми на чернодробно порфирия клинично неотличимо от наследствени форми на кожни прояви (вж. Таблица. 7-12). Симптоматиката на вътрешните органи е минимална или отсъства, и кожни прояви като цяло по-слабо изразени в и придобити форми на заболяването често са ограничени хиперпигментация и хипертрихоза. Придобитата порфирия понякога може да усложни хроничен алкохолизъм, цироза и чернодробни тумори, болест на Ходжкин, дисеминирана лупус еритематозис, левкемия. Червен цвят на урината, което е причинено от присъствието на вро, е основният симптом.