Нарушаването на метаболизма на аминокиселини - фенилаланин - и вроден наследствено заболяване на плода и новороденото

НАРУШЕНИЕ метаболизъм аминокиселина
Фенилаланин
Фенилаланин е основна аминокиселина принадлежи. Идва от храната и не се използват за синтеза на протеини, тя се разпада в нормален начин на тирозин (вж. Фиг. 7-2). Недостигът на хидроксилаза ензим фенилаланин или негов тетрахидробиоптерин кофактор води до натрупване на фенилаланин в телесните течности. Има няколко клинично и биохимично различни форми giperalaninemii.
Класически фенилкетонурия. Тази форма на смущения, причинени от пълна или почти пълна липса на фенилаланин хидроксилаза. Излишният фенилаланин transaminiruetsya fenilpiroviiogradnoy към киселина или се декарбоксилира до фенилетиламин. Тези и последващи метаболити заедно с излишък на фенилаланин наруши метаболизъм и да причини увреждане на мозъка.
клиничните прояви. Едно дете с фенилкетонурия изглеждат здрави при раждането. Изоставането на психичното развитие може да се случи постепенно и да стане ясно само след няколко месеца. Установено е, че непречистени дете губи около 50 IQ точки до края на първата година от живота. Изоставането на психичното развитие обикновено е доста ясно изразен, както и по-голямата част от децата, нуждаещи се от социални помощи. Ранните симптоми на заболяването могат да бъдат повръщане, а понякога и толкова силна, че погрешно се разглежда като проява на стеноза на пилора. В по-късна възраст, нелекувани деца стават хиперактивни, извършва безцелни движения, ритмичен рока, те са установили, атетоза.
Физическа проверка е да се отбележи, че детето изглежда по-руса, отколкото здрави неговите братя и сестри: полагащия му кожа и сини очи. Някои пациенти се появяват себореен или екзема кожен обрив, обикновено умерено изразена и изчезва с растежа на детето. Те представляват необичайна миризма на фенилоцетна киселина, която е описана като мухъл, мишка или вълк. Това не отговаря на характерните неврологични промени, но повечето от децата се определя от хипертонични и увеличаване на рефлекси в сухожилията. Около 14 деца пострадаха конвулсии и в повече от 50% има промени в ЕЕГ. Често в нетретираните деца определи микроцефалия изпъкнала горна челюст с широко разположени зъби, емайл хипоплазия, забавяне на растежа. Клиничните прояви на класическите фенилкетонурия (PKU) са рядкост в страни, където неонатален скрининг програма за заболяването е ефективна.
диагноза. Деца с PKU при раждането показват клинично нормални и тестове за пикочния фенилпируватна киселина могат да бъдат отрицателни за няколко дни от живота си. Следователно, диагнозата зависи от определяне на нивото на фенилаланин в кръвта. Метод Guthrie бактериална инхибиране широко използван за скрининг на неонаталния период фенилкетонурия. За провеждане на този тест изисква няколко капки кръв капилярна, който се поставя върху филтърна хартия и се изпраща в лаборатория за изследване. Кръвните нива на фенилаланин в болното дете може вече 4 часа след раждането, за да достигне ниво, достатъчно, за да се гарантира, че резултатите от теста Guthrie е положителен, дори ако детето е протеин безплатно хранене. Въпреки това, се препоръчва да се вземе кръв след 3 дни, а за предпочитане след като детето получава от протеин храна, за да се намали възможността от фалшиво-отрицателни резултати. Ако резултатите от изпитванията показват високи нива на фенилаланин в кръвта, трябва да се определи концентрацията на фенилаланин и тирозин в плазмата. Критериите за диагностика на класическата PKU са: 1) на нивото на фенилаланин в плазмата над 200 мг / п- 2) нормално плазмено ниво tirozina- 3) повишени нива на пикочните метаболити на фенилаланин (fenilpi rovinogradnaya и О-хидроксифенилоцетна киселина) - 4) намалена толерантност към получения вътре fenilalaninu- 5) нормалната концентрация на кофактор тетрахидробиоптерин.
лечение. Целта на лечението е да се намали съдържанието на фенилаланин и неговите метаболити в телесни течности, за да се предотврати или сведе до минимум увреждането на мозъка. Това може да бъде постигнато чрез диета с малко количество на фенилаланин (такива кърмачета понастоящем са достъпни от търговската мрежа). Когато съдържанието на детето на диета с ниско съдържание на фенилаланин изисква внимателен контрол на неговото хранене и често монитор за да се определи нивото на фенилаланин в серума. Оптималното ниво да бъде постигнато, съгласно 20- 90 мг / л. Тъй като фенилаланин не се синтезира в тялото, "прекомерно лечение", особено интензивно отглеждане на дете, може да доведе до недостиг на аминокиселина, която може да се прояви сънливост, анорексия, анемия, обрив, диария, и дори смърт, може да се появи повече от това, в такава ситуация тирозин става важно амино киселина, която изисква наблюдение на неговото адекватно снабдяване. Диета лечението трябва да започне веднага след поставяне на диагнозата.
Становища по желаната продължителност на терапията чрез диета са противоречиви. Въпреки факта, че по-строг контрол диета може да се отслабва след като детето навърши години, някои ограничения в него фенилаланин трябва да продължат за неопределено дълго време. Диета терапия е почти неизбежно придружени от емоционални проблеми. Поддържането на подходяща диета контрол без придружаващи психологическите проблеми се постига с голяма трудност, така че родителите и децата се нуждаят от непрекъснато внимание и квалифицирана помощ и насоки.

Бременност при жените с PKU. Бременните жени, страдащи от фенилкетонурия, и не следват диета, са изложени на висок риск от спонтанен аборт, в сравнение с населението като цяло. Децата, родени от тези жени често са различни умствена изостаналост, те могат да бъдат идентифицирани микроцефалия и / или вродени сърдечни заболявания. Тези усложнения се смята, че са свързани с високи нива на фенилаланин в кръвта. Жените с PKU трябва да се придържат към диета с ниско съдържание на фенилаланин преди зачеването и полагат всички усилия за нива на фенилаланин в кръвта са по-ниски от 100 мг / л през целия период на бременността.
Фенилкетонурия дефицит поради кофактор тетрехидроптериноВ (BH4). Приблизително 2% от децата с hyperphenylalaninemia дефект е един от ензимите, необходими за образуването на BH4. Те са определени неврологични разстройства, въпреки адекватен контрол над нивото на фенилаланин в серум, тъй като BH4 е кофактор хидроксилаза тирозин и триптофан, необходими за биосинтезата на невротрансмитерите допамин и серотонин. BH4 се синтезира от гуанозин трифосфат, и са известни най-малко три ензим дефект, което води до дефицит му (вж. Фиг. 7-2). Приблизително половината от тези пациенти разкрие дефицит digidrobio- pterinsintetazy, а другата половина - digidropteridinreduktazy дефицит. Той отчете само двама пациенти с дефицит на guanozintrifosfattsiklogidroksilazy.
клиничните прояви. Повечето деца са почти невъзможно да се разграничи от пациенти с класическата форма на PKU в рамките на първите няколко месеца от живота. Неврологично патология се развива, въпреки адекватната терапия с диета.
диагноза. BH4 дефицит и дефектни ензими отговорни за неговия синтез могат да бъдат определени на: 1) определяне на съдържанието на неоптерин и биоптерин в телесните течности (урина, плазма, гръбначномозъчна течност) - когато biopterin- дефицит синтетаза може да установи значително увеличение в нивата на неоптерин и съпътстващо намаляване на биоптерин ( съотношение неоптерин / биоптерин увеличава) - деца с дефицит редуктаза съотношение неоптерин / биоптерин nizkoe- 2) провеждане на тест за натоварване с BH4: BH4 доза от 7-10 мг / кг поглъщане нормализира Урс и фенилаланин в плазмата за 4-6 СН 3) провеждане на ензимни изследвания: digidropteridanreduktazy активност може да бъде изследван в много тъкани като черния дроб, левкоцити, еритроцити, фибробласти култура. digidrobiopterinsintetazy активност може да се изследва в черния дроб, бъбреците, и евентуално в еритроцитите. GTP cyclohydrolase могат да бъдат изследвани в черния дроб и fitogemagglyutininstimulirovannyh лимфоцити.
лечение. Ефективността на дългосрочна терапия не е проучена. Лечението се състои, от една страна, в диета, бедна на фенилаланин. Въпреки факта, че ограничението не пречи на приемането на фенилаланин неврологични промени, като диета в комбинация с други терапевтични мерки, препоръчани поне през първите 2 години от живота си. Високите нива на фенилаланин инхибира синтеза на невротрансмитери.
На второ място, назначаването на L-dofy и 5-хидрокситриптофан, се смята за най-ефективен и може да предотврати развитието на неврологични заболявания, ако лечение се започва с най-ранните етапи. Всички пациенти с фенилкетонурия и giperfen alaninemiey утайките трябва да бъдат тествани за ВН4. Лечението започва след навършване на 6 месеца, въпреки че тя води до известно подобрение в състоянието, не дава обратни нарушения в развитието на функциите на нервната система.
На трето място, прилагането на заместителна терапия BH4. Поглъщане на малки дневни дози кофактор нормализира нивото на фенилаланин в серума. Само високи дози (20-40 мг / кг на ден) може да помогне за неговото проникване през кръвно-мозъчната бариера, в противен случай неврологични разстройства могат да продължат да прогресира.
Постоянен hyperphenylalaninemia. Това състояние се идентифицира при деца с hyperphenylalaninemia, когато нивото на фенилаланин в кръвта леко повишени (150-200 мг / л) и недостатъчни за фенилпируватна киселина екскреция. Както с класически фенилкетонурия, се приема, че дете с това, че: случаят има дефицит на фенилаланин хидроксилаза ензим, но с остатъчна активност на тази ензимна активност се измерва при 1-35% от нормата, докато обикновено не се определя в класическия фенилкетонурия , Пациентите с тази форма са били идентифицирани в хода на неонатален скрининг. В този случай, децата нямат симптоми и могат да се развиват нормално, без конкретно диета терапия. Въпреки това, те трябва да се определи кофактор дейност тетрахидро- биоптерин и неговата недостатъчност лечение съответно (виж. По-горе).
Деца, които имат серум фенилаланин концентрация от 100-200 мг / л при нормални нива и липсата на тирозин PKU функции намаляват количеството на хранителния белтък е достатъчно да се контролира нивото на серумния fenilalanina- ако това е неефективно, което показва неговата ограничение прием. За всички деца получиха диета без ограничения на фенилаланин изисква системен монитор за наблюдение с повтаряща се кръв и урина и развитието на оценка, за да се потвърди безопасността на продължаващата частично лечение или липсата на такава. Това би могло да бъде оправдано периодичен провокативен тест с назначаването на естествен протеин, за да се идентифицират необходимостта от по-нататъшни ограничения в диетата.
Преходна hyperphenylalaninemia. Умерено повишение на нивото на фенилаланин се наблюдава при преходни tirozinemin новородените. След детето отлежава тирозин окислителната система, повишени нива на тирозин и фенилаланин се нормализират.
Липса или закъснение fenilalanintransaminazy узряване може да доведе и до fenilalaninemii ако бебето получава мляко, богато на протеини. В този случай, не може да се направи голяма част от фенилпируватна киселина, дори ако нивото на фенилаланин в кръвта е 300 мг / п- ниво фенилаланин в кръвта към нормалното, ако детето получава млечни продукти, съдържащи протеин в същия размер като този на кърмата.
Генетика и честота. Всички дефекти, причиняващи упорити hyperphenylalaninemia и PKU се унаследява по автозомно рецесивен. Честотата е 1: 10 000 до 1: 20,000 живородени, с класическата форма на PKU е най-често, и GTP-tsiklogidrolaznaya форма е много рядко. Пренатална диагностика и идентификация на превозвачите са възможни с помощта на специални генетични сонди и хорионбиопсията.

Metilmindalnaya aciduria. Атаксия, гърчове, умствена изостаналост може да бъде свързано с големи количества екскреция metilmindalnoy киселина. Образуваният продукт в резултат на по-нататъшното окисляване фенилетиламин, на продукта от декарбоксилиране на фенилаланин. Симптоматиката проявява при висок прием протеин от храна и изчезва под ограничението на хранителния белтък до 0,5 г / кг на ден.
Paragidroksifeniluksusnaya aciduria. Деца, забавяне на растежа, който може да бъде идентифициран кардиомегалия, хепатомегалия, хипотония, анемия, както е показано, може да отделят повишени количества на бета-хидроксифенилацетат. На отделянето на последния прием фенилаланин засяга пряко, но не влияе на яденето на тирозин при тези пациенти не се отделя значителни количества хипурат образувани чрез хранене бензоат. Смята се, че заболяването се основава на дефект в преобразуването на бензоена киселина, фенилоцетна, след това да хипурова (вж. Фиг. 7-2).