Подробности за Sarkolizin - sarkolizin

Sarkolizin - Sarcolysinum.
Синоними: S.V.3007, Merfalan, Merphalan, NSC-14210, фенилаланин загубени, Фенилаланин азот горчица, фениламин горчица, фениламино азот горчица, PAM, Racemelphalane, Racemelphalanum, Sarcochlorine, Sarcoclorin, сарколизин.
Sarkolizin първи синтезира самостоятелно съветски и британски изследователи. Лекарството принадлежи на алкилиране горчица fuppy че реактивната и е отговорен за реакцията на алкилиране. В основата на принципа комбинации структура sarkolizina на цитотоксична алкилиране част и биологично активна група, която играе важна роля в обмяната на метаболит в туморната тъкан. Специфичната структура на sarcolysine е, че като "носител" се използват хлороетиламин групи есенциална амино киселина фенилаланин. И амино киселини са важни за изграждане на протеини, с интензивно синтеза на което е известно, че са свързани с туморен растеж. Важно свойство е способността на аминокиселини проникне в мембраната на туморните клетки 4-5 пъти по-лесно, отколкото през мембраната на нормални клетки, които могат да се създадат условия за селективно натрупване в надуе.
Тези изследвания и служат като предпоставка за синтез на алкилиращи агенти на базата на фенилаланин: СССР - sarcolysine (D, L-форма) и в чужбина - мелфалан (L-форма).
Химически sarcolysine е хидрохлорид DL-q- амино-р-р-ди- (2-хлороетил) aminofenilpropionovoy киселина. Това е бял или светложълт кристален прах, разтворим във вода, метанол, киселини, основи, умерено разтворими в етанол, неразтворими в етер и хлороформ.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Един от значителни предимства sarkolizina е относително ниската си токсичност - един порядък по-ниска от тази на embihina. След прилагане на летални дози са най-изразени промени в кръвта, които показват намаляване на съдържанието на лимфоцити, гранулоцити и тромбоцити, както и потискане на хематопоезата на костния мозък микроби. Инхибиране на лимфопоезисно трае по-дълго от костен мозък. Понякога се развиват лезии на стомашно-чревния тракт - хиперемия на лигавицата, диария, кръвоизлив. Органите и тъканите с активен клетъчна пролиферация наблюдавани явления на разграждане и атрофия. В черния дроб, бъбреците и сърцето - протеин гранулиран дистрофия.
Sarkolizin показано експериментално високо antiblastic активност на широк спектър на трансплантируеми тумори, до пълно резорбция на някои от тях, и селективен ефект върху туморната тъкан. Чрез Sarkolizin силно чувствителни тумори при гризачи, някои саркоми, тумори от епителен и лимфоиден произход.
Е силно чувствителен към култура Sarkolizin яйчникови ракови клетки (Caov) човешки. В тъканна култура лекарство също води до пълно спиране на растежа на няколко човешки саркоми, докато култури от нормални тъкани не са били подложени на постоянно увреждане.
Допълнителна хлоретиламин сарколизин разпределят не само значителна антитуморна активност, но и по-висока селективност за конкретни действия. Тя се проявява не само в това, че при правилно избрана дозата и схемата не се наблюдава животни умират или да няма видими токсични прояви на лекарството, но по-важно, че пълното унищожаване на туморната тъкан в жизненоважни вътрешни органи нямат необратими морфологични изменения, за с изключение на умерени атрофия хемопоетични органи, че скоро след лечението възстановени.
Резорбцията на тумори или тяхната слаба редукция обикновено се придружава от функционални-структурен морфологични промени както в паренхима и строма на туморни клетки, метаболитни нарушения в тях, промени в активността на някои ензими.
Една от характерните морфологични характеристики sarcolysine е стимулирането на пролиферативни процеси в soedinenitelnoy тъкан обграждаща тумора, и регенерацията на нервните влакна. първичен нежелан страничен ефект на лекарството е неговото влияние върху хематопоетичната система.
Единична доза MTD sarkolizina вече на второ ден има намаляване краткосрочно в броя на белите кръвни клетки се дължи на двете: гранулоцити и лимфоцити. Максимална депресия се празнува на 5-ти ден. На съдържанието на шесто ден левкоцитите постепенно се увеличава и достига до 8-ия ден фоновите стойности дължат главно на неутрофилите гранулоцити, докато абсолютно съдържание на лимфоцитите се възстановява само след 3 седмици. и др.
Изразена и бяха открити постоянни промени при прилагане на сублетална доза. За всички микроби са чувствителни Sarkolizin хемопоеза - миелоидна дроб, еротроидния и мегакариоцитични. Максимално намаляване на броя myelokaryocytes наблюдавани на 3-4 дни, особено повреден млади форми, от които 2-ри ден е само 15%. До 4-5 RD клетките се получи ретикуларни на костен мозък са намерени само техните голи ядро, плазма и лимфоидни клетки и индивидуално промени по-зрели гранулоцити.
Подложени на дълбоки промени лимфоидна зародиш - депресия достига до 89%. През този период също бележи намаление на теглото на тимуса и далака, възстановяването на които се среща само в третата седмица. С това понятие е възстановяване на мегакариоцити. Малко по-рано (след 2 седмици.) ​​Нормално-еритропоезата.
Значителни деструктивни и апластична промени открити във всички нормални пролифериращи тъкани на тялото - далака, тимуса, лимфните възли, костен мозък, тънките черва. И в повечето от тези органи се увеличава сорбцията на неутрално червено, което показва, нарушение на функциите им. В същото време капацитетът сорбция на тъканта на черния дроб, бял дроб, бъбреци, тестиси, не се променя.
Промени причинени sarcolysine в подходящи дози в нормални пролифериращи клетки, тъкани, обикновено по-малко от значително по-чувствителни тумори, но по-изразен отколкото в резистентни тумори. При животни след прилагане на високи дози значително увредена бъбречна отделителната функция - намалени диуреза и забавено отделяне на урина, се отбелязва proteinosis, няколко намалено усвояване антитоксично и отделителната функция на черния дроб, но в продължение на 2 седмици. е нормализирана.
Нарушения и открива чрез защитните реакции на организма, неговите имунологични механизми: намалени функционална активност и капацитет за усвояване на клетъчните елементи на съединителната тъкан, лимфоцити и намалено съдържание на преходни форми polyblasts са открити морфологични промени макрофаги намалено разграждане на техните свойства. Sarkolizin инхибира първичен индуктивен фаза на имунния отговор. Въпреки това, тези промени са обратими.
Произнесени промени в подготовката на храносмилателната система в IPOA не причиняват, но потиска растежа на тестисите, слезката, лимфните възли, рак на простатата и черния дроб при млади подрастващи животни.
Терапевтични дози при здрави животни не водят до значителни промени в ЕКГ и кръвното налягане, както и да не правят adrenoliticheskoe holinoliticheskogo не променя телесното тегло и диурезата. И незначителни преходни промени детоксикираща функция на черния дроб. Те са възстановени в рамките на една седмица. Само в резултат на продължителна употреба на лекарството могат да се появят нарушения на налягането на ЕКГ, сърдечната честота и кръвното, което показва наличието на дегенеративни заболявания.
Ние сме много чувствителни към Sarkolizin органи на ендокринната система. Дори и след прилагане на лекарството в курс на терапевтична доза от 1 мг / кг при животни се наблюдават морфологични промени в хипофизата, неврохипофизата, надбъбречната кора, тестисите, простатата, яйчниците, матката. Sarkolizin увеличава леко фоликулостимулиращ хипофизната функция, повишава секрецията на кортикостерон, но не влияе на синтеза на 11-OCS. След еднократно приложение на лекарството на MTD (12 мг / кг) намалява тимус тегло с инволюция на лимфоидната тъкан и различни увеличение му сорбционен капацитет.
По-малко значителни промени на щитовидната жлеза: време на седмица увеличава неговата функция и след това намалява.
При здрави животни след две приложение сарколизин в дози 8 и 5 мг / кг предизвиква значително инхибиране на холинестераза активност в миокарда, епитела на лигавицата на клетки на дебелото черво и черния дроб. Преходно намаляване на ензимната активност се наблюдава в мозъчната тъкан, тънките черва и бъбреци гломерулна апарат. В други органи и тъкани, ензимна активност не се променя значително.
От особен интерес е фактът, че след химиотерапия sarcolysine животни с тумори на много нарушения в тялото, причинени от процеса на тумор, отслаби или дори изчезват. С добро лечение антиспастична ефект намалява Dysproteinemia нормализирани албумини и глобулини съдържание Arg, понякога увеличава общото съдържание на протеин атенюиран ,, дегенеративни промени в черния дроб, подобряване на неговата функция, или намалява постепенно възстановен сорбционна способност на някои тъкани, активирани десорбция процеси. Животните с тумори резорбират, повишава способността на онколитичната активност на серумните и клетъчни елементи на съединителната тъкан, нормални нива на епинефрин и холинестераза активност и повечето органи и тъкани, намалява концентрацията на натрий в кръвта, както и съдържание на вода и електролити в тумора.
механизъм на действие. Съществуват няколко подхода за да обясни биологичен механизъм, включително анти-туморна sarkolizina действие. Приема се, че основната: ефект на лекарството се отнася до ДНК макромолекули първоначалното увреждане и разрушаване на процеса на репликация.
Друга гледна точка не изключва директно sarkolizina нуклеинова киселина, но признава това действие, медиирано чрез ензимни процеси на метаболизма и гликолизните. Всъщност, sarkolizin здрави животни в терапевтични дози причинява значителни промени на нуклеинови киселини, по-специално ДНК, не само активно пролифериращи тъкани на органи, но също така и в мозъка и мускулите. Най-различни промени се появяват за 3-7 дни след приложение на лекарството. В същия период от време има нарушение cytophysiological активност на тъканите. Това показва, че един от най-важните аспекти на метаболизъм sarkolizina е неговото взаимодействие с протеини и нуклеинови киселини.
Sarkolizina оригиналност на механизма на действие се изразява в това, че лекарството и неговите биотрансформация продукти са включени в метаболизма на туморни клетки, като структурни аналози на нормални метаболити на фенилаланин. Метаболизмът на лекарството е основно се концентрира при обмена на нуклеинови киселини. Под влияние скорост sarkolizina на ДНК биосинтеза в нормални тъкани, както и ДНК и РНК съдържание в саркома-45, не се променя в началния период, но разкрива някои качествени разлики. По-специално, намалява степен на полимеризация на ДНК и РНК в процент намаление на биосинтеза, т.е. сред запазване средна интензивност биосинтеза на нуклеинови киселини се образува дефектни форми на ДНК и РНК, които от своя страна води до разрушаване на тяхната функция, главно активен протеин биосинтеза. Неуловим първата загуба на протеин в ядрата и митохондриите на туморната тъкан, не само ще бъде компенсирано, а напротив, значително увеличение на.
По-късно, това се случва, когато резорбция надуе намаляване интензивността на биосинтезата на нуклеинови киселини и намаляване на тяхното съдържание. В чувствителни тумори, тези промени са по-важни, отколкото в конюшнята. Нарушена специфична комуникационна ДНК - протеин в хроматина на клетъчното ядро, намалена дишане. Това показва значително инхибиране на включването на белязани прекурсори в нуклеиновите киселини и протеините.
Когато се прилага лекарството в MTD след един ден на синтеза на ДНК във всички тъкани се инхибира от 70-85% на 3-тия ден тя постепенно се възстановява в органите, въпреки че тя достигне първоначалното ниво. Това променя и физикохимичните свойства на ДНК. Въпреки това, съдържанието на РНК от тъкани на органи променя кратко и не е така изразен, с изключение на лигавицата на стомаха и тънките черва.
-Под влияние sarkolizina има силна нарушение на метаболизма на ензим, по-специално активност phosphomonoesterase повечето органи, дори в случаите, където нуклеиновата киселина не се променя значително. Киселина фосфатазна активност в повечето жизненоважни органи се инхибира, като алкална фосфатаза активност се увеличава леко. Ролята на фосфатаза в организма не се ограничава до тяхното участие в процесите на енергия, те се дължат на свойствата на трансферази, т.е. ензими, участващи в клетъчното делене и диференциране. Тези промени нуклеинова и ензим метаболизъм води до промени в клетъчната структура.
Характерно и сравнително ранен признак на увреждане на туморната тъкан е смущение в разделянето на митотично клетъчно до пълно изчезване на митоза. Добре известно е, че клетките са загубили способността: да се разделят, за да продължи известно време интензивно синтезиране на нуклеинови киселини и протеини (има гигантски многоядрени клетки), т.е. спре клетъчното делене не е в резултат на разстройства на процеса на биосинтез. Тези електронни микроскопични и биохимични изследвания предполагат, че причината за това се крие във вредата от тези части на обмяната на веществата, които са свързани с развитието и превръщането на енергия.
Установено е, че в терапевтични дози не сарколизин наказва adenylic киселина синтез де ново, но причинява промени в процесите на нейното фосфорилиране на АТР и ADP. Възможно е, че лекарството взаимодейства с междинни фосфорилиране, което прави невъзможно да окислителни процеси на преобразуване на енергия под формата на АТР macroergic връзка. Тъй АТР се образува в клетката дължи главно на двойна реакции на фосфорилиране и служи като основен източник на енергия за всички процеси endoergicheskih, тя предполага, че тези реакции са основен наркотик атака дестинация. Нарушение енергия клетка неизбежно трябва да доведе до забавяне на процесите, които протичат при използване на енергията на АТР, - биосинтезата на нуклеинови киселини, протеини и ензими, и активен транспорт на вещества с различни форми на движение на цитоплазмата. Тези биохимични промени са отразени в ултраструктурата клетка. Всъщност, най-ранните промени ultramicroscopic в туморни клетки са открити в митохондриалната апарат - митохондриална набъбване и деформацията на топене cristae разкъсване на вътрешната мембрана, които се появяват преди видими промени на ядрени структури. След това се присъедини нередности в ендоплазмения ретикулум (фрагментация него, и намаляване на мембранни структури особено рибонуклеопротеинови гранули), а след това - в ядрата (вътрешната мембрана сгъстяване, фрагментация, мембрана добив разкъсване ядрени съдържание в цитоплазмата). Впоследствие регресия на тумора се придружава с увеличаване на съдържание на мазнини в цитоплазмата и лизозомите. Нарушаването на митохондриалната функция, както е видно от повишена активност на окислителни ензими.
Най-чувствителни на митотичната фаза на цикъла под действието на sarcolysine е G2-M преход и завършва postsynthetic фаза. При по-високи дози разбито S-G2 преход и инхибира синтеза на ДНК. Промени Gi-S преход настъпи само под въздействието на летални дози.
Фармакокинетика и метаболизъм. За времето на кръв намерите sarkolizin малко по-различен от горчица алифатни. Когато се прилага интравенозно на зайци циркулира в кръвта на около два часа, но малка концентрация в кръвния поток определя дори след 4 часа. Кръвното продукт се хидролизира и е свързано кръвен протеин, по-специално албумин.
Той установява, че sarkolizin свързва крехки етерни връзки с компонентите на кръвните и туморни хомогенти доста бързо. В естествени условия ин витро кръвна плазма незабавно се свързва от 50 до 150 в подготовка за 1 мл кръвна плазма, което представлява 15-25% от общото количество. Реакцията с протеин без компоненти на кръвен серум, въпреки че в малки количества (3.3%) и се провежда в първите минути на инкубиране.
Когато се прилагат интравенозно, рязък спад в серумните концентрации на sarcolysine животни кръв вече в първите няколко секунди. След 30 с половината от приложената доза се определя, и след 5 минути, 15-20% нереагирал лекарство. Чрез 20-30 минути, кръвните нива на sarcolysine не надвишава 3-4% малка част продължава да циркулира в кръвта в продължение на 2-4 часа. Динамиката на намаляване на съдържанието на лекарството е потвърдена чрез 14C-сарколизин маркира при въглерод-F аланин. Това се доказва от бързо свързващ sarcolysine и на неговите метаболити в хомогенати чувствителни тумори, както и разпределението на лекарството в тялото.
В рамките на 15 минути след прилагането на единична sarkolizina маркирани върху въглен, животните със саркома-45 радиоактивност пикове в кръвта, черния дроб, червата и далака, малко по-късно (след 30 мин) - бъбрек и само след 1 час - тумори, където съдържанието етикети в други органи започва да намалява постепенно. По това време, специфичната активност на туморна тъкан значително по-висока от тази на повечето органи. Радиомаркер определя в костния мозък, стомах, матка, яйчници, ендокринни zhelezah- маркери ниско съдържание - в мозъка. Само 24-48 часа концентрацията на белязани метаболити в тумора и органи става почти идентични, с изключение на бъбречни тъкани, където високи нива на радиоактивност (2-4 пъти по-високи) се поддържа в продължение на четири дни.
Лекарството и неговите биотрансформация продукти се отделят чрез бъбреците. Специфичната активност на урината започва да се увеличава на 5 минути, успоредно с намаляване на кръвното радиоактивност. Максимални стойности, тя достига до 30 минути, а след това постепенно и равномерно намалява.
Идентифицирани сексуални и временни разлики в разпределението на 14S- sarkolizina. При мъжете, концентрацията на етикета в черния дроб, тънките черва лигавица след 1 час от 2 пъти по-високи, отколкото при жените. Отнемане на лекарството при мъжа бавно. Варира фармакодинамиката сутрин и вечер, сутрин превключвател радиоактивност по-висока от вечерта, която очевидно зависи от колебанията на биоритъм и митотичен дейността на тъкани.
Селективното включване на IS-sarkolizina в клетъчните протеини туморни са идентифицирани, въпреки че максималната активност в тумора продължава по-дълго в сравнение с интактни органи. От интерес е фактът, че чувствителен щам тъкан саркома-45 показа минимална радиомаркер съдържание, отколкото в стабилна подвид.
Показания за употреба на този наркотик. Добри резултати са получени при лечението на тестисите семином sarcolysine (особено в присъствието на метастази), лимфа и retikulosarkom, хемангиоендотелиома, множествен миелом, рак на яйчниците и тумори на костите Юинг retikulosarkom. Терапевтичният ефект може да се получи, когато тумор limfoepitelialnogo Schminke, в някои случаи - когато жлъчните пътища рак на черния дроб, метастази, злокачествена меланома (Регионална приложение на лекарството).
Дозиране и администрация. Sarkolizin може да се прилага интравенозно, интраартериално, интрацистернално (интраперитонеално или интраплеврално), както и орално под формата на таблетки. Sarkolizina дневна доза за възрастен с тегло 60-70 кг средни 0.03-0.04 д, (30 до 40 мг), т.е. 0.5-0.7 мг / кг. Пациенти, при които маса е 50 кг или по-малко, както и деца по-ниска доза, въз основа на скоростта на 0.3-0.4 мг / кг. Използването на клиниката няколко режима на управление:
1. Прекъснат. Sarkolizin прилага 30-40 мг 1 път на лечение nedelyu- 4-7 прилагания. Първите два пъти обикновено се предписват на 0,02 г (20 мг), а след това 30 мг от лекарството.
Фракционен-разширен режим. Sarkolizin прилага ежедневно или през ден в малки дози (10-15 мг). Понякога е предписано лекарство при високи еднократни дози - 80-100 мг 1 път на 2-3 седмици. За курс на лечение се прилага на възрастен пациент 150 мг sarcolysine но не повече от 250-300 мг.
В присъствието на ексудация на серозни кухини сарколизин интрацистернално прилага след анестезия 0.5% разтвор на новокаин и евакуация на ексудати. От прилага интраперитонеално на 40-100 мг и 20-30 мг интраплевралното медикаменти. За регионално перфузия на тумори се инжектират крайник на 25- 40 мг на 1 cm3 площ обем перфузия тъкан. Инжекционните разтвори, приготвени непосредствено преди приложение.
Странични действия. Основните токсични ефекти на лекарството е инхибирането на хематопоезата на костния мозък, което засяга всички микроби - trombotsitopoez, еритропоезата и левкопоезата, най-чувствителните е миелопоезата. Пациентите могат да развият левкопения, тромбоцитопения и анемия, които по-често се забавят.
В свръхдоза sarkolizina възможно треска, гадене, повръщане, анорексия, петехии по външния вид на кожата. При прилагане на perekalnom понякога маркирани дразнене на лигавицата на устната кухина.
Противопоказания. Крайният етап на заболяването, кахексия, тежка анемия, левкопения, тежко чернодробно заболяване, бъбречно заболяване, разстройства на сърдечно-съдовата система.
форма на издаване и съхранение. Sarkolizin за интравенозно инжектиране се получава под формата на прах във флакони от 20 мл капацитет, всяка съдържаща 20 мг от лекарството и за перорално приложение - под формата на таблетки от 0,01 гр (10 мг) в кратни на 25 таблетки. Съставът се съхранява в хладилник.
Лекарството се произвежда в Русия и Съединените щати.