Подробности за хлорамбуцил - hlorbutin

hlorbutin - Chlorbutinum.
Синоними: Leykeran, хлорамбуцил, Ambochlorin, Amboclorin, S.V.1348, хлорамбуцил, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echloril, Ecloril, Lenykoran, хлорамбуцил, Leukoran, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
Hlorbutin apkiliruyuschim се отнася до съединения от групата на ароматна горчица. Чрез химични свойства ароматен хлороетиламин директно свързан арил-азот имат много ниска алкалност, и не е в състояние да образуват стабилни соли. Хидролиза и тяхното взаимодействие с натриев тиосулфат появят много бавно. Въпреки, че тези съединения се дължи на действието на фенилното ядро ​​elektronaktseptornogo стабилност циклични съединения трябва да бъдат намалени, но цикличен etilenimmonievy катион образуват, когато хидролиза. Скоростта на образуване му зависи от донор-акцептор свойства на ароматни пръстенни заместители, и степента на заместване на азотния атом.
Горчица е хлорамбуцил производно фенилмаслена киселина, съдържаща атом с два хлороетиламино група. химичната структура е u1p-ди- (2-хлороетил) аминофенил] -маслена киселина.
Това е бяло или розово или кремообразен бял кристален прах със слаб мирис, лесно разтворим в алкохол, хлороформ и етер, почти неразтворим във вода. В медицинската практика се използва под формата на таблетки.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Hlorbutin - средна лекарствена токсичност. Поради слабата разтворимост във физиологични разтворители в експериментални и клинични се прилага орално.
Многократното приложение на хлорамбицил здрави животни в IPOA е главно кръв потисничество. След прилагане на 10 мг / кг в продължение на 6 дни, мишките разработен левкопения с преференциално инхибиране на лимфопоезисно. Общото съдържание на белите кръвни клетки, намален до 15-50% от първоначалните данни. Пълен нормализиране на белите кръвни картина обикновено се случва в рамките на 2-3.5 седмици, броят на гранулоцити се възстановява обикновено за 6-8 дни, а броят на лимфоцитите -. 12-24 минути на ден.
В експеримент hlorbutin показва значителна антитуморна активност, по-специално срещу тумори на тъкан произход съединителната.
Множество (15 дни) дневно интраперитонеално приложение на плъхове в лекарството MTD в някои случаи причиняват пълна резорбция на саркома-45 за образуване на съединителна тъкан белег. В същото време в продължение на 2 месеца. не е рецидив.
Чрез фармакологични свойства ароматен хлорал kilam добавки различават от алифатен факта, че дори в големи дози не проявява холинергичната действие. Това важи и за хлорамбуцил. Причината е, че след въвеждане на хлорамбуцил, като други ароматни hloralkilaminov поради слабата алкалността на азота в организма е много бавен образуване на цикличен etilenimmonievogo йон структурно близки холин.
Въпреки че инхибиране на кръвта е един от характерните свойства на лекарството, но това не е така изразен като в препарати алифатна (embihin, novembihin).
Hlorbutin е причина някои промени в ендокринната система. Единична доза MTD и няколко по-малки дози на лекарството води до значително увеличение на кортикостерон секреция, максималното ниво на хормона наблюдава след 24 часа. Такова бързо нарастване на хормонална активност, обаче, интермитентна и нестабилен характер и придобива фаза. На третия ден, секрецията на хормона към нормалното ,, отново 5 дни повишение, но не толкова рязко, на 7-мия ден отново намалява до фоновите стойности, а за 10-15 минути, след като пик вдигне надбъбречната глюкокортикоид. надбъбречната тегло при това също се увеличава. Въпреки, че в продължение на 2 седмици. доминира кортикостерон повишена активност, обаче след прилагане на АСТН на връх хормон секрецията на фона се намалява.
Чувствителен към лекарството е и щитовидната жлеза. Динамично изследване показва, че неговата функционална активност на 10-15 дни е много висока, с развитието на признаци на изтощение и стромален фиброза.
Някои промени причинява hlorbutin в фагоцитната активност на клетъчни елементи играят важна роля в реакциите на тялото защита. В първите два дни след единична инжекция MTD в фагоцитна индекс и фагоцитната активност на неутрофилни левкоцити, обикновено увеличава, и след това, като се излиза от 3-ти до 10-ти ден, постепенно намалява. Само след 2 седмици. тези показатели се нормализират. Асоцииране между показатели надбъбречната глюкокортикоидна активност и фагоцитната активност на неутрофилни гранулоцити: максимално увеличаване на фагоцитната активност на неутрофилите съвпада с, максималното увеличение на кортикостерон секреция.
Hlorbutin също води до промяна в имунологични свойства, намалява пилета титър geterogemagglyutinina.
При терапевтични дози, лекарството предизвиква редица промени в метаболитните процеси на животни показват значителен ефект от това върху метаболизма на протеини, мазнини, въглехидрати и редокс процеси. Биохимични промени се изразява в намаляване на карбоанхидраза активност, каталаза, транскетолаза, псевдохолинестераза, протеази soderzhant кръв и аскорбинова киселина в черния дроб. фосфатазна активност, остатъчният азот и пирогроздена киселина в кръвта се увеличава, обаче трансаминазна активност остава в нормални граници.
механизъм на действие. Механизмът на биологичното действие хлорамбуцил принцип, подобен на този на други alkilirukmtsih препарати. Лекарството се отразява на две основни жизненоважни системи на туморната клетка - и устройството митохондриална ДНК синтеза, т.е. нарушава клетъчната енергия. В по-увредена митотичната активност в туморни клетки (намаление от 48-70% от ден 6 до пълно изчезване на края на курса) и в по-малка степен - в хематопоетични тъкани: в клетки на гранулоцитна серия - 45% лимфен възли - 66% в далака - 70%, в еритроидни клетки - 36%
Фармакокинетика и метаболизъм. При поглъщане на лекарство е изложена на метаболитни трансформации. В кръвта се свързва със серумните протеини, предимно албумин и поне у-глобулин и хемоглобин, образуващи комплекс, който се поддържа от нековалентна връзка. Образуването на този протеинов комплекс, причинени от адсорбцията на хидрофобен характер. Смята се, че протеини не само увеличаване на натрупването, но също забавят хидролизата на лекарството в туморните клетки. Както повечето алкилиращи средства, hlorbutin прониква клетъчната мембрана, разпръскване пасивно. Установено е, че един от продуктите на метаболизма е хлорамбуцил бис N- (дихидроксиетил) -fenilmaslyanaya киселина. Като лекарство метаболити също се разпределят monooksiproizvodnye и фенилоцетна киселина.
В тялото на лекарството се открива в продължение на 8 часа. Хомогенатите на различни тъкани и органи се абсорбира по различен начин. В активно пролифериращи клетки, далак, тестиси и туморни плъхове хлороетиламин концентрацията на реактивни групи обикновено ниски и в органите с бариерни функции (черен дроб, бъбреци), тяхното съдържание е доста висока. По време на първите 15 минути, серумът открити 77,9% в чернодробни хомогенати - 10,5% активно лекарство, и след 30 минути - в съдържанието на кръвен серум от тези групи се редуцира до 25-30%.
Има значителни разлики в естеството на разпределение хлорамбуцил в органи и тъкани, както по отношение на концентрацията на лекарството и откриването му от продължителността. Както при здрави и при животни с тумори, чрез интраперитонеална инжекция от най-високата концентрация на открито в кръвния серум, най-ниската лекарството - в скелетните мускули и далак. Обръща внимание като ниско съдържание на лекарството в туморната тъкан. Hlorbutin максимална концентрация достигна на органи в продължение на 1 час, след което съдържанието му постепенно намалява. При условие лекарство в много малки количества, предимно в урината, за 12-16 часа, като по-голямата част (80%) се елиминира по време на първите 6 часа, въпреки, получен само 0,9% и 1,8% лекарство (в плъхове тумори и в здравата, съответно).  
Обръща внимание на факта, че при животни с тумори елиминира само 50% от количеството на освободеното лекарство здрави плъхове. Това очевидно показва, че наличието на тумор в тъканите на тялото на степента на свързване хлорамбуцил по-висока от нормалната, и евентуално тумор самата тъкан голяма степен свързващи вещества.
Подобни данни са получени в клиниката. Основният размер на алкилиращи групи на лекарството се екскретира в урината на пациенти за 6 часа, и тяхното пълно елиминиране се провежда в продължение на 24 часа, обаче тяхната относителна стойност е по-висока (до 29%).
Разпространение в хлорамбуцил тялото белязан с 3H, широко подобен на разпределението определя като се използва у (4-нитробензил) пиридин (като алкилиращи групи), въпреки че има някои разлики. При плъхове с Yoshida сарком (асцит форма) на максималната радиоактивността в повечето органи, с изключение на бъбреците като открива 1 час след прилагане на лекарството.
На ден с отделяне на урина е малко по-малко подготовка и етикетирани метаболити - до 60% от инжектираната активност.
Значителни разлики в свързването на чувствителни и устойчиви 3H-хлорамбуцил Yoshida саркома тъкан. Както и в първите 6 часа и след 24 часа нивото на радиоактивност в туморната тъкан чувствителен вариант е 1.5-2 пъти по-висока, отколкото в стабилна тъкан изпълнение на. Този модел се съхранява при анализа на разпределение радиоактивност "трикотажни с ДНК фракции, РНК и протеини.
Показания за употреба на този наркотик. Във връзка с лекота на използване за дългосрочна терапия hlorbutin широко използвани в онкологична практика за лечение на левкемични форми на хронична лимфоцитна левкемия, болест на Ходжкин, злокачествен лимфом, Brill-Simmersa болест и други лимфоми. Цел подобрение може да се постигне и в рак на яйчниците, рак на гърдата, рак на тестисите и сарком на Капоши. Парират са с различна дължина, понякога до 1 година.
Особено добър резултат на лечението се наблюдава в хронична лимфоцитна левкемия. В тази категория пациенти може да се постигне пълна клинична ремисия до 6 месеца. и почти 50% от случаите. Наред с намаляването на увеличени лимфни възли, черния дроб и далака, и намаляване на броя на лимфоцитите значително повишаване на броя на неутрофилни левкоцити и червен подобрение кръв. Най-добрият терапевтичен ефект се постига, когато болестта Brill-Simmersa.
Терапевтичният ефект на лекарството, се изразява с хламидия слаба от другите след прилагане alkipiruyuschih съединения и се развива по-късно sroyut (2-3 седмици). От началото на химиотерапията. Въпреки това, инхибирането на кръв има по-малко и по-малко, както и възстановяване на кръвта картина обикновено се появява в по-кратък срок. Когато лимфосарком и retikulosarkome ремисии обикновено са кратки.
Дозиране и администрация. Hlorbutin приема перорално под формата на таблетки, съдържащи 2 мг и 5 мг на препарата. Дневната доза от 0.2-0.3 мг / кг (5.10 мг на пациент). Най-високата единична и дневната доза за възрастни 0,015 гр (15 мг). Курсът на лечение обикновено продължава 3-6 седмици. Функция доза е 300-600 мг. Чрез намаляване в резултат на лечението на кръвни лимфоцити за 20-109 / L - 25-10 / л пациент се прехвърля в поддържаща терапия, присвояване 2-5 мг от лекарството всеки ден или 1-2 пъти седмично. Ако няма ефект в продължение на 3-4 седмици. hlorbutin затвори и предпише терапия с друго лекарство.
Странични действия. Hlorbutin в терапевтични дози се осъществява най-вече в топка добро. По време на дългосрочно лечение лекарство може да бъде забавено и granulotsito- умерено тромбоцитопения и анемия. Рядко се наблюдават гадене и повръщане. Понякога има болка в епигастриума, дерматит, заболявания на черния дроб и на менструалния цикъл.
Противопоказания. Не се препоръчва за употреба hlorbutin с тежки заболявания на храносмилателния тракт, непосредствено след лечение с други цитотоксични лекарства и лъчева терапия, с тежка левкопения, тромбоцитопения и анемия, както и по време на бременност.
форма на издаване и съхранение. на разположение под формата на таблетки, съдържащи 0.002 и 0.005 грама (2 и 5 мг) на лекарството в пакет от 100 таблетки Hlorbutin. Hlorbutin съхранява в плътно затворени буркани в сухо, хладно и тъмно място в списък Б.
В западния пазар се произвежда от «Добре дошли» (Англия), както и в страните от ОНД - Русия, която се изнася от Монако и Швеция.

Лечение на усложнения и отравяне. Виж. Novembihin.