Подробности за Tiofosfamid - tiofosfamid

Tiofosfamid - Thiophosphamidum.
Siyuiimy: Tio трет, Deltespamine, Girostan, Ledertepa, NSC-6396, Oncotepal, онко-Tiotepa, R.P. 10 090, Етап А, TEPA, TESPA, Tespamm, Testamin, Tetosyl, Thiophos, Thiophosphamide, Thiotef, тио-TEPA, Thiotepum, Tifosyl, Tiofosyl, Treithyleye Triphosphoramide, Triethytene тиофосфорамид, Triphosphoramide, TSPA.
Tiofosfamid отнася до алкилиращи съединения етиленимин група. Това е една от първите високо ефективни лекарства в тази група резултат на регресия на много твърди тумори. Интересът към Tiofosfamid запазена досега. Дълготраен терапевтичен ефект при много злокачествен тумор локализация, стабилност, добра поносимост са основата за широка употреба на лекарството в клиниката като основни антинеопластични агенти.
Tiofosfamid - etilenamidoproizvodnoe тиофосфорната киселина. Химичната структура - това trietilentriamid тиофосфорната киселина - съдържа три етиленимин група. По физични свойства - бял кристален прах, разтворим във вода, алкохол, хлороформ, бензен и етер, е чувствителен към въглероден окис въздух. Водни разтвори, нестабилна и не могат да бъдат стерилизирани. 0,1% от лекарството се разтваря в изотоничен разтвор на натриев хлорид, който се използва в клиниката, при температури до 30 ° С се съхранява без значителна промяна на 45 часа.
В онкологична практика, редица чужди страни tiofosfamid използван от 1952 г. насам, в нашата страна - от 1960 г. насам
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Tiofosfamid доста токсични наркотици. Той има ниска обратимост на токсичния ефект - за 1-во число е нула, докато обратимостта на противотуморния ефект за същия период е 40%.
Основната проява на ефект tiofosfamida токсични - инхибиране на хематопоеза. Особено чувствителни към leykopoez лекарството thrombocytopoiesis. След възниква еднократно приложение на токсични дози от лекарството при животни остър левкопения причинява значително (80 до 90%) намаляване на броя на клетките като гранулоцитна и лимфоидна серия. 30-40% намаляване на броя на тромбоцитите и значително - броя на червените кръвни клетки, въпреки че броят на ретикулоцити - се намалява с 2-3 пъти. Характеризира се с развитието на забавено левкопения.
Потискане на всички зародиш хематопоеза наблюдава в костния мозък: нарушена съзряване и диференциране на миелоидна серия от клетки, в резултат на костен мозък става миелоцитна-промиелоцитна характер. Там са "ядосан" и дегенеративни форми на тромбоцитната адхезия способност е значително отслабени. Нарушенията на хематопоеза и обратими в рамките на 2-3 седмици. те са нормализирани. Под влияние на лекарството значително намалява активността на системата кръвосъсирването.
Инхибиране leykopoeza настъпва след лекарството при терапевтична доза - брой бели кръвни клетки се намалява с 70-75%. В същото време, броят на тромбоцитите и еритроцитите, и съдържанието на хемоглобин не е съществено променена, въпреки че броят на ретикулоцити намалява с 2 пъти. Minor, краткосрочно и лесно обратими настъпят промени в костния мозък. Установено е, че степента на потискане на хематопоезата на животни с тумори, по-малък, отколкото в непокътнати. Въпреки че броят на мегакариоцитите не се променя, функционалната активност на тромбоцитите се понижава. Няколко атенюирани кръвосъсирването свойства и потиснати фибринолитична активност на по-високо ниво на фибриногена в кръвта.
Обща токсичен ефект на лекарството е в нарушение на функционалното състояние на много органи, особено на лимфоидната и храносмилателния тракт.
Намалена теглото на далака, черния дроб, както и много ендокринни жлези. След tiofosfamida интактни животни в полу-правна доза на сорбция на неутрално червено в повечето органи нараства, особено много и доста здраво в черния дроб, далака, белите дробове и дванадесетопръстника. високо съдържание на пигмент също се намират в бъбреците, мозъка и тимусната тъкан.
Дори след еднократно прилагане на лекарството при плъхове субтоксични доза значително нарушения в уринирането и обмен на вода-сол не се появява. Само на втория ден значително намаляване на дневната консумация на вода, преходни и незначително увеличение на натриев и калиев екскреция. Животните донякъде намалява отделянето на урина и креатинин екскреция се увеличава. Не са открити значителни морфологични промени в бъбреците на животни. След прилагане на летална доза на лекарството в бъбреците на кучета развиват тежки заболявания на кръвообращението, маркирани промени в гломерулите и сложен каналчета, достигане на степен на некроза.
Чрез действието на ендокринната система tiofosfamida е чувствителен. Приложение на лекарството в токсична доза веднага причинява леко усилване адренокортикотропен хипофизната функция и повишаване на кортикостероид надбъбречната тъкан, последвано от тяхното драстично намаляване настъпва с последващо нарастване. Това значително повишава нивото на кортикостероид в надбъбречните жлези и кръвта се увеличава екскреция на дневна 17-KGS и COP-17, докато намаляването на съдържанието на аскорбинова киселина в надбъбречната тъкан. На експресията на функционален напрежение хипофиза - надбъбречната кора след 3-4 седмици. доказателства и морфологични промени в тези органи, срещащи се на фона на тяхната хипертрофия.
Дори токсични лекарствени дози причинява сериозни нарушения на основните функции на черния дроб. Има само леко понижаване на общото съдържание на протеин и албумин, а също и увеличаване на съдържанието на всички глобулин фракции, по-специално 7-глобулини. Намалена антиоксидантна активност на черния дроб. През tiofosfamidom раковата химиотерапия увеличава общото съдържание на липиди. Промени в нивото на индивидуалната липид фракции размити освен за увеличаване на съдържанието на свободни фракции холестерола.
Инхибиране антитоксично чернодробна функция възниква само 3-5 дни след прилагане на доза от лекарството в полу-правни и достига максимум на 10-15-ия ден. Нарушенията на тази функция е нестабилен - след 2 седмици. Тя започва постепенно нормализиране и след 1 месец. - пълно възстановяване. Някои промени бяха разкрити в енергийния метаболизъм на черния дроб. След еднократно приложение на лекарството се появят и инхибиране на дисоциация на тъканното дишане и окислително фосфорилиране, намаляване на съдържанието на аденин нуклеотид, особено АТР. Намалява и интензивността на окислителни киселини, дължащи се на инхибиране на дехидрогеназна активност и микрозомни ензими разрушават кислород хомеостаза. Дори MTD tiofosfamid причинява смущения редокс процеси, въглехидрати и протеини метаболизъм.
Disfermentoz причинени от лекарството, и се отразява в системата на гликолиза и дишането. Една от причините е промяната disfermektoza проследи съдържание и разпространение елемент, при изпълнение на функцията на кофактори в много ензимни системи.
След лечение в летална доза варира съдържание електролит на плазма, червени кръвни клетки, мускулни и в по-малка степен в бъбреците. В черния дроб, съществени нарушения са открити в обмена на електролити. Смята се, че тези промени микроелемент състав се преразпределят.
Това не е непокътнат и обмена на витамини в организма. формулировка субтоксични доза намалява съдържанието на фосфорилираната форма на витамин В1 в черния дроб, увеличаване на концентрацията на витамин В6 в кръвта и намаляване на количеството на витамин В12 в кръвта и черния дроб.
Дозите токсичността и максималната поносима tiofosfamid здрави животни води до обратимо инхибиране на фагоцитната активност на левкоцити и способността на ретикулоендотелната клетки в натрупването на колоидно сребро, намаляване kantseroliticheskih свойства серум, намаляване на броя на макрофаги, лимфоцити, вретеновиден клетки и млади фибробласти в насипно съединителна тъкан, и съдържанието пропердин.
Тиотепа проявява висока antiblastic действие срещу широк спектър на трансплантируеми тумори от епителен, мезенхимни и лимфоиден произход. Други phosphamide се характеризира с това, че редица причини пълна регресия на туморите.
В експеримента, лекарството има ясна антиметастатичен действие.
Значително тиотепа показва цитостатичен ефект върху туморни клетъчни култури Hela, Hep-2, като Caov, Walker карциносаркома, лимфосарком Plissa. Характерно е, че смъртта на туморните клетки да причинят по-ниски концентрации от нормалното причиняват смъртта на епителни култури от човешки ембрион.
За интрацеребрални лекарствено резистентни тумори и злокачествени човешки белодробни ракови клетки култивирани в дифузионни камери ин виво, както и щам хондросарком.
Лекарството има ниска селективност и ниска ширина терапевтичен ефект.
Под влияние на тиотепа в туморни клетки е значително намалена митотичната активност, изглежда ненормално митоза, хромозомни транслокации и фрагментация, деструктивни и дистрофични промени в цитоплазмата и ядрата. След окисляване и повишава активността на лизозомни ензими изглежда голям брой липидни включвания в цитоплазмата, последвано от некроза, лизис на туморни клетки и формирането на белег на мястото им. В процеса на регресия на тумора се наблюдава активиране на съединителната тъкан, което се проявява в увеличаване на серумния kantseroliticheskoy активност, увеличаване на броя на младите фибробласти и сърцевината клетки и на броя на макрофагите. Това увеличава активността на чернодробните Купферови клетки, повишаване на броя на хистиоцити отпечатъци навити ексудат.
От въвеждането на лекарството в терапевтична доза от хипофиза - надбъбречната кора отговаря увеличение адренокортикотропен kortikoobrazovatelnoy хипофизата активност и андрогенна функция на надбъбречната кора. Гонадотропичен хипофизната функция в този случай е отслабена. В интактни животни, тези промени са по-изразени в сравнение с животни с тумори. Активно се отговори на лекарството и хипофизата - яйчниците. В интактни плъхове формулировка води до намаляване на масата на хипофизата, яйчниците и матката, намаляване на броя на дните на еструса, структура на яйчниците промяна.
В хода на терапевтична доза не променя значително tiofosfamid усвояване-отделителната и антитоксични функции на черния дроб. На фона на значително увеличение на общия протеин Dysproteinemia случи, който се състои в намаляване на съдържанието на албумин, увеличаване на а-, р- и у-глобулин и съотношение намаляване албумин-глобулин. Малко отслабена glikogenoobrazovatelnaya чернодробна функция. В маркиран antiblastic ефект при животни с тумори на много чернодробна функция значително подобрени, нормални и хистологично органи. По време на курса на tiofosfamida значителна бъбречна дисфункция не се засича с изключение за увеличаване натриуреза.
Лекарството в терапевтични дози водят до дефицит на микроелементи като никел, цинк, мед, молибден и манган, нивото на който се редуцира за 2 мед. Той предизвиква атрофия тъкан thymicolymphatic система, тестиси, далак, тимус жлеза. Незначителни морфологични промени открити в епителни структури на храносмилателната система - възпалителна инфилтрация на лигавицата, увреждане enterohromaffnnnogo единична клетка I
субмукозно слой. Възстановителните регенерация се случва в рамките на 7-10 дни. В панкреаса, са открити морфологични изменения.
механизъм на действие. Основните връзките в механизма на действие е нарушение tiofosfamida nukpeoproteidnogo и протеинов метаболизъм и биоенергетика клетки. Използване на лекарството в терапевтични дози води до значително намаляване на нуклеинови киселини в тумора и далака. Количеството на РНК туморна тъкан намалява в по-голяма степен, докато в ДНК на далака е по-лабилна. Подобни данни бяха получени чрез интраперитонеално инжектиране на токсични дози. По този начин е налице значително активиране аза (предимно РНК аза и ДНК-аза).
Tiofosfamid подчертано инхибира включването на радиоактивен етикет 32 Р и S, както и прекурсорите на белязана ДНК в туморните клетки и само леко инхибира включването на радиоактивен в протеин. Специфичната инхибиращия ефект на препарата се открива на синтеза на ДНК и клетъчни линии Caov, Cave. Сара човек. В ниски концентрации причинява намаляване на включване на Н-тимидин в клетката. Действие tiofosfamida проявява предимно на клетки, които не са в момента на въвеждане в етапа на синтеза на ДНК.
Лекарството значително (с 50-60%) намалява митотичната активност на туморните клетки. Съотношението на фази на митозата в тази счупена леко, докато броят на патологични митози малък. Репарационните синтез започва вече след 96 часа.
При условия ин виво туморни клетки по-чувствителни към лекарството от нормалното. При поглъщане tiofosfamid бързо се натрупва в клетките на различни органи, където се свързва с протеини интензивно. Отбелязва се променя съдържанието и количественото съотношение на водоразтворими протеини в клетките и мембранни фракции. Получаването значително инхибира включването на белязани прекурсори в протеини. Под влияние tiofosfamida спира включване на белязан глицин в клетъчни протеини и клетъчни протеини гранулати.
Значителна промяна причинява лекарство от енергийния метаболизъм на тъкани, което води до инхибиране и откачване дишане и окислително фосфорилиране, значително намаляване на съдържанието на аденин нуклеотиди. Особено дълбоки и трайни промени в съдържанието на ATP, докато промените в съдържанието на ADP и AMP характеризират Фаза по-малка от дълбочината и продължителността. В изпълнение antiblastic ефекта на лекарството е от голямо значение реактивност на SH-групи от кръвни протеини и тумори. При успешно химиотерапия на тумори tiofosfamidom ниво SH-групи, особено протеин, е значително намалена. Това също така намалява съдържанието на амино и карбоксилни групи на серумните протеини.
На Механизмът на действие tiofosfamida не може да повлияе на disfermentoz причинени от лекарството, както и преразпределението на някои микроелементи, които изпълняват функции кофактор в много ензимни системи. Tiofosfamid отнася до забавен тип мутагени А, което води до промени в клетъчните хромозоми разположени в Gr и S-фази.
Небелязаното клетките, които са били по време на лечение с лекарство в аберации на G2 фаза не се срещат. За туморна тъкан характеристика е митоза забавяне в метафаза, намаляване на ана-телофазата докато в мозък и роговица увеличава броя anaphases.
Цитогенетичен промени в туморни клетки и се състои в пръскане giperfragmentatsii хромозоми в метафаза, и в костния мозък и роговица в метафаза хромозоми често се наблюдава забавяне.
Изпълнението tiofosfamida antiblastic ефект върху хормонално-зависими тумори на важната роля принадлежи на ендокринни фактори. Демонстрира тясна корелация със степента на анти-туморния ефект на промени в ендокринните органи. feniya Има отбележа, че в допълнение към преките цитостатично действие tiofosfamid оказва косвено влияние чрез тази система.
Фармакокинетика и метаболизъм. С у (4-нитробензил) - пиридин показа, че след интравенозно приложение на животни tiofosfamid циркулира в кръвта на около 6 часа, по време на който се свързва със серумния албумин. След 5 минути тя се разпределя приблизително еднакво органи. Максималната концентрация на лекарството в кръвта се определя на 20 минути, и след това постепенно намалява. По това време, най-голямото количество на лекарството намерени в черния дроб, бъбреците, далака и тумор. Селективно натрупване в органите на лекарството или тумор е бил открит. Преференциална натрупване в туморните маркери могат да бъдат постигнати с DC. С въвеждането на 358-tiofosfamida чрез електрофореза се абсорбира бързо през кожата и в тумора прониква в значителна дълбочина. Съдържанието на етикет в набъбналия след 1 час 4 пъти по-висока, отколкото, когато се прилага интраперитонеално. Максималната радиоактивността в тумора се открива след 3 часа, и е 10 пъти по-висока активност, наблюдавана след интраперитонеално приложение. В рамките на 6 часа, радиоактивността във всички органи пада рязко и след този период, лекарството се определя само в бъбреците, далака и тумори. Tiofosfamida разпадане на тялото е бавно в Серумният полуживот е доста висок.
Характерно е, че при животни с резистентен на лекарства Guerin карцином изпълнение tiofosfamida натрупване в тумор и нормални тъкани е значително по-висока, отколкото при животни с чувствителен за същия тумор. Повече от 40% от състава, в този случай не взаимодейства с нуклеофилни центрове устойчиви туморна тъкан.
В нормалните тъкани в интактни животни органи високо съдържание на лекарство, отколкото в тъканите на животни с тумори, въпреки че неговото разпространение е аналогично.
Показан голямо количество от лекарството основно от бъбреците за 6-8 часа и се определя в урината над 24-26 часа време на този период, в интактни животни показва 60-90% от лекарството интравенозно и туморът плъх -. 30-70% екскреция тиотепа до голяма степен зависи от диуреза. Няколко различно разпределение на лекарството в организма, белязан сяра (3SS) или фосфор (E2R).
След подкожно или орално приложение към животни tiofosfamida радиоактивни лекарството се абсорбира доста бързо. С 90% 35 S- tiofosfamida изчезва от кръвта в рамките на 2-3 минути, и след 13-30 мин само 2% от приложената радиоактивност намерено в кръвта, който се редуцира след 4 часа 2 пъти и след 6 часа се повишава отново, достигайки връх (2.3%) след 24 часа. след 2 дни tiofosfamid или неговите биотрансформация продукти бързо се отделя. Означени лекарство и неговите метаболити радиоактивни открива в кръвта в продължение на 60 часа.
Означени tiofosfamid разпределени, когато се прилага орално или подкожно с почти същото. Максималната натрупване на радиоактивността в повечето органи се определя по време на 2-4 часа. Изключение е далака, където максималната радиоактивността открити в дни. В следващите два дни показва втория покачване на кръвното радиоактивност и радиоактивността в повечето органи е значително намалена.
Независимо от начина на приемане е най-високото ниво на радиоактивност се определя в храносмилателния -fakte. В S екипажа и кучета бързо отцепва от лекарството и частично освободен през храносмилателния тракт и бъбреците, и натрупаната частично в бъбреците, белите дробове, далака, и стената на дебелото черво. А радиоактивен фосфор натрупва в черния дроб, яйчника и костите.
Tiofosfamid почти не прониква през кръвно-мозъчната бариера и не се намира в централната нервна система.
След перорално приложение около 45% от радиомаркирания екскретира в урината в рамките на 60 часа, като през храносмилателния тракт се извежда през този период около 20% от белязания получаването и радиоактивни метаболити. След интравенозно приложение в урината за 24 часа разкрива 80% от белязани метаболити.
възниква най-интензивно освобождаване по време на периода 4-24 часа, при което в първите часове на радиоактивността в урината и в изпражненията дължат главно радиоактивни сяра, и в края на първия ден половината от нея е белязано фосфор. На 3-тия ден на урината радиоактивност е намалена, и 0.5-0.8% от оригинала.
Указания tiofosfamida биотрансформация при животните и хората са различни. В животинския организъм се среща главно десулфуриране лекарство за образуване phosphamide. В човешки органи и тъкани след приложение tiofosfamida phosphamide не се засича, което показва, че по друг начин на неговия метаболизъм.
Показания за употреба на този наркотик. Лекарството се използва успешно за неизползваеми пациенти със злокачествени тумори на яйчниците (папиларен и папиларен аденокарцином, цистаденом), лекарството се прилага също така на пациенти с рак на яйчниците след nonradical операции в присъствието на разпространение на тумора с перитонеални асцитни метастази в таза и белите дробове, придружено ексудативен плеврит.
Препоръчителна лекарство за лечение на пациенти с рак на гърдата, перитонеален мезотелиом zabryushiinymi с асцит и плеврален мезотелиом метастази, рак на пикочния мехур, ретинобластом.
Метод на приложение. Tiofosfamid може да се прилага интрамускулно, интравенозно, интраперитонеално, интраплеврално и интраартериално. Приложна подготовка на 10-30 мг 3 пъти седмично или 10 мг дневно за 5 дни. Може би въвеждането на 40-60 мг един път на седмица или 80-100 мг 1 път в 3-4 седмици. Общо разбира доза - 200-300 мг или- малко повече.
В плеврален и перитонеалната кухина след отстраняване на въведения tiofosfamid ексудат 20-40 мг, а понякога 60-100 мг (i.p.). рак на пикочния мехур интравезикално инсталира 60 мг в 60 мл стерилна дестилирана вода, един път на седмица.
Странични действия. Най-типично доста ясно изразен депресивен ефект върху кръвта, предимно на гранулоцитопоезата. Васкулит са редки.
Противопоказания. не Tiofosfamid препоръчва за общото състояние на пациентите, кахексия, тежка левкопения, тромбоцитопения. анемия, активна туберкулоза, хепатит, нефрит, тежка циркулаторна недостатъчност, aleukemic форми на хронична левкемия.
форма на издаване и съхранение. Tiofosfamid произведени в лиофилизирана форма в херметически затворен стерилни флакони, съдържащи 0,01-0,02 г (1.0 или 20 мг) на лекарството. Пакетът от 10 флакона. Tiofosfamid запази на хладно и тъмно място при температура не по-висока от 10 &ldquo-С на списък А.
Произведен и изнесен на наркотици в Русия, Латвия, САЩ, Швеция.