Подробности за prospidin - prospidin

prospidin - Prosfimum.
Синоними: Prospidii chloridum, Prospidium хлорид, Prospidin.
Prospidin - оригинален лекарство, синтезът е като носител групи използвани galogenalkilaminnyh трициклична система пиперазин. 
От химическа структура, подобна на 6is- препарат (2-хлороетил) амин, но значително се различава от тях в тази част на сложни неговите хетероциклични молекули, съдържащи четвъртични азотни атоми, и са hloroksipropilnye групи, прикрепени към две диаметрално разположени азотни атома вместо hloretilnyh радикали. структура сходство с горчица на prospidi- позволява някои автори го приписват на съединенията от алкилиращ тип действие. Въпреки това, връзката ди- (2-хлороетил) - амино групата с хетероцикъл като dispirotripiperaziny, т.е. с три-циклична система пиперазин дава специфичността на лекарството.
дихлорид химичната структура е N, Mn-ди- (7-хлоро-5- {хидроксипропил) -1 m N``-dispirotripiperaziniya.
Prospidin - бял кристален прах, без мирис или ниско миризма на формалдехид е лесно разтворим във вода и слабо - в алкохол. Лекарството има постоянна температура на топене, стабилна, когато се съхранява в сухо състояние, постепенно се разлага във водни разтвори.
Фармакологични свойства на терапевтичен ефект. Биологични свойства и механизъм antiblastic prospidin активност се различава значително от alkiliruyupshh връзки. Значително предимство на този препарат е сравнително ниска токсичност и голям терапевтичен широчината стъпки идентифицирани и потвърдени експериментално в клиниката.
Prospidin значително по-малко токсичен от другите използват в медицинската онкология практика antiblasticheskio вещество.
Химиотерапевтичните индекс на лекарството е 2-5 пъти по-висока от тази на структурно подобни съединения. След въвеждането prospidina летални дози при животни вече през първите минути отделят токсични явления, наблюдавани сърцебиене, диспнея остър, exophthalmos, периодични намаления на индивидуален туфи крайник и мускулите на гърба. 10-25 мин, тези симптоми постепенно изчезват.

Впоследствие животните развиват слабост, летаргия, диария.
В условията на остър опит повлияни prospidina функция на сърдечно-съдовата и централната нервна система са не се повлияват значително. лекарствени изолиран гладък мускул органи има малко спазмолитично действие. След приложение на токсични дози посочено нарушение гломерулна пропускливост и дегенерация на епитела на сложен тубули на бъбреците. Срещащи се в органи и структурни промени са обратими в оцелелите животни изчезват без допълнителна терапия. В MTD животни prospidin причинява само увеличаване на диуреза 45- 50%, хипоплазия на малък лимфоидни и в по-малка степен - миелоидна тъкан.
Prospidin има кумулативен ефект. Когато се прилагат интравенозно, 5% и 10% воден разтвор на лекарството и нейната администрация в конюнктивалния сак на заек местно дразнене ефект е била открита.
Антитуморна активност prospidina оказа за широк спектър на трансплантируеми тумори от епителен и съединителната и лимфоиден произход, както и левкемии при животни.
Терапевтичната доза на лекарството не предизвиква структурни нарушения в животински органи. Умерени промени хипоплазия на природата микроструктури наблюдават само след въвеждането на prospidina в полулегални доза. По-чувствителни към лекарство, тимуса, далака, костния мозък и бъбреците на. prospidina Ефект в токсични дози в Timika-лимфоидната система е подобна на подготовката на горчица. Повишена надбъбречната маса наблюдавано след приложение половин летална доза се счита като проява на отговора на стрес. В други ендокринните органи след се откриват приложение половин летална доза на структурни дефекти, само разкрива в някои функционални промени. Терапевтичната доза на лекарството, напротив, води до увеличаване на функционалното състояние на щитовидната жлеза и хипофизата.
Важно е също факта, че оптималната терапевтична доза prospidin практически не инхибират хематопоеза, по-специално leykopoeza което го отличава от много други лекарства. Имуносупресивни свойства prospidina слабо изразени и се появяват само при използване на лекарството едновременно с началото на активното сенсибилизация на животните.
механизъм на действие. Механизмът на антитуморна активност prospidina важна роля играе структурни елементи на молекулата на това съединение, по-специално, присъствието на халоген в у-хлоро-а-хидроксипропил групи и dispirotripiperazinievoy система с два кватернерни азотни атоми.
При животни с саркома-45 след prospidina за администриране в ядрата на туморните клетки не се открива разлики в съдържанието на ДНК в сравнение с контрола. Ефектът върху вътреклетъчните процеси prospidin го отличава от препарати от алкилиращ тип антинеопластично действие, което в повечето случаи причиняват намаляване на съдържанието на ДНК и РНК в клетките. На prospidina Този механизъм на действие е това, че вискозитетът на ДНК разтвори, аеробни, анаеробна гликолиза и дишане под влиянието не се променя. Няма значими разлики в разтворим АТРаза в тумор, далака и тимуса жлеза на животни с тумор и продължителността на фазите на митотичен хепатоцитите цикъл регенериране на черния дроб след частична хепатектомия мишка.
Съществува мнение, че важна роля в механизма на действие принадлежи на мембранната подготовка. Основанието за това предположение е, че в молекулата има prospidina четвъртични азотни атоми, които имат способността да проникват през биологични мембрани е по-малко от третични амини. Взаимодействието на лекарството с плазмената мембрана със стойност в регулирането на клетъчното деление може донякъде да обясни въздействието върху растежа на тумора.
Експериментът показва, че prospidin намалява йонна пропускливост на плазмените мембрани на туморни клетки. Предполага се, че селективността на лекарственото действие се определя от различията в структурата и функцията на плазмените мембрани на тумор и нормални клетки.
Предполага се, че обикновено не prospidin проникне в туморната клетка, и има значителен ефект върху йон хомеостаза (намаляване на йонен транспорт на К + и Na). Това води до нарушаване на абсолютната концентрация на йони в клетката и нормалното съотношение на К / Na, което от своя страна може да повлияе на активността на редица ензимни системи, биосинтезата на ДНК и потока на много важни биохимични процеси на клетки. Възможно е prospidin има вреден ефект върху местата на мембранен рецептор включващ вграден в него ензим молекулата. В тази връзка, най-голям интерес е аденилат циклаза (AC) - ензим, който катализира образуването на цикличен аденозин-3,5-монофосфат на АТР.
В механизма на действието антитуморна prospidina определено значение антимикотично действие. Хромозомни аберации са изразени изоставащите хромозоми, хромозомни мостове и появата на раздробяване. Едно предпочитано вид метафаза хромозомно увреждане в туморни клетки са делеции, които представляват 80%. Брой метафази с транслокации, наред с други типове аберации обикновено е малък (10-20%).
Има доказателства за значимостта на митозата етап в prospidina ефективност. Когато се прилага лекарство в продължение на 5 часа преди повдигане митотичната активност antiblastic ефект висока от тази на лекарството, когато се прилага на фона на намаляването му.
Prospidin не променя скоростта на пролиферация и индуцирана митотичния цикъл продължителност хепатоцитите регенериране на черния дроб след частична мишка фази хепатектомия, а броят на митози в клетките на роговицата на очите и костния мозък на плъхове със саркома-45. Броят на туморни клетки в митоза патологична ден 1 ясно увеличава. Особено чувствителни клетки се появяват Prospidin в G1 фаза, докато клетки в G2 фаза, могат да завършат клетъчното делене.
Механизмът на цитотоксично действие prospidina важна роля принадлежи към неговата реакция с сулфхидрилни групи на туморната тъкан и нормална тъкан.
Експериментът установено, че активността prospidina антитуморната до известна степен зависи от функционалното състояние на ендокринните органи, и по-специално, се медиира чрез системата хипофиза - щитовидната жлеза. Това се потвърждава от укрепване antiblastic активността на лекарството при животни с дистанционно хипофизата и щитовидната жлеза, без увеличение на неговите токсични ефекти върху тялото. А прилагане трийодтиронин prospidina заедно с, от друга страна, води до намаляване или дори изчезване на антинеопластично лекарство ефект.
Prospidin с многократно приложение не се променя, и понякога слабо стимулира активността на неспецифични оксидази на черния дроб и метаболитната активност. На фона на маркиран antiblastic ефект след терапия prospidina маркиран увеличение на общото съдържание на протеин в дължи главно на у-глобулин и А2 и частично-глобулин фракции.
При терапевтични дози prospidin след интраперитонеално приложение на плъхове със саркома-45 не променя активността на АТРаза разтворим в тумор, далака и тимуса. Под влияние на това лекарство МФП RATP-аза активност в далака и понижено кратко увеличава в тумора.
По този начин, чрез механизма на биологично действие prospidin подчертано различни препарати от алкилиращ тип. Различията се появяват във фармакокинетиката, фармакодинамиката, в действие на имунологични механизми за повлияване на вътреклетъчните процеси - дишане и гликолиза, разтворимият АТРаза и плазмената мембрана пропускливост на туморни клетки.
Фармакокинетика и метаболизъм. Характерно свойство на 14S- prospidiia (oksihlorpropilnoy марка в групата) е бързото изчезване на лекарството от кръвта на животни, без тумори. В рамките на 2 минути след еднократно интравенозно приложение на 500 мг / кг кръвната плазма се определя polarographically общата радиоактивност prospidina 1/3, и след 2 часа разкриват само етикет следа. Когато методът на радиометрична за изучаване на ниво радиоактивност е малко по-висока. След 5 минути, определен с 55% след 15 минути - 39%, и след 2 часа - 13% от инжектираната изотоп. За 85% от инжектираната радиоактивни лекарство полуживот на 15 мин за 10% -1,5ch и dlya4% - 6 часа.
С радиохроматографски показват, че само 5 минути след заедно с непроменения лекарствен продукт в малко количество в рамките на един час от неговите етикетирани появи, все още не са идентифицирани биотрансформиращи продукти, които бързо изчезват от кръвния поток. След 6 часа на всяко лекарство или неговите метаболити в серума не е дефиниран. Причината за това бързо елиминиране на 14C-prospidina на кръв, очевидно е, че той се свързва слабо със серумните протеини и циркулира в кръвния поток главно в свободно състояние. Електрофоретично се установява, че само около 70% от инжектираната киселина неразтворими лекарството се свързва със серумните протеини. Освен това, за разлика от други алкилиращи съединения prospidin приблизително еднакво реагира с различни фракции от протеини - не албумини и глобулини. -
Разпределение на изотопа в организма е до голяма степен зависи от трасетата на P-prospidina. След интравенозно приложение на еднократна интактни животни показа неравномерен поток и неговите биотрансформация продукти в органите и тъканите. Високо ниво на радиоактивност се отчита в респираторния тракт (ларинкса, трахеята, бронхите голям), главно в цитоплазмата на клетки на хиалинни хрущял, перихондриум, и в лигавицата на междинното вещество, наблюдаваното много бавно отделяне на радиоактивност. Още по време на първите 5-15 минути, значителна радиоактивност се определя в бъбреците, белите дробове, кожата, черва, панкреас, костна тъкан. Относително ниските нива на С-prospidina и неговия метаболизъм продукти, открити в черния дроб, далака и лимфни възли. В рамките на 30 минути съдържанието на етикетите в органите и тъканите бързо намалява. За специфична радиоактивност в ранните етапи след приложение prospidina ларинкса, трахеята и бронхите даде ниско бъбреците, белите дробове, червата и кожата, съдържащ голям брой Р-изотоп. Радиоактивност в дихателните пътища не се променя по време на петте дни, поради ниското ниво на обмяната на веществата в тях. Тези данни корелират с висока ефективност prospidina топка в лечението на рак на ларинкса и на горните дихателни папиломатоза.
Особено рязък спад на радиоактивност, наблюдавана в хипофизната жлеза, червата, белите дробове, тестисите, мозъка, щитовидната жлеза, костите, панкреаса, бъбрека, кожата и далака. В други органи (черен дроб, сърце, мускул, надбъбречните жлези, тимус, лимфни възли) радиоактивност намалява постепенно и равномерно.
Характеристиките на разпределението на С-prospidina и на по-късна дата. След 2 часа, съдържанието на лекарството и неговите метаболити в различните органи и тъкани, с изключение на бъбреците, приблизително еднакви. Значителни нива на радиоактивност в бъбреците (10% от оригинала) се провеждат през деня и понякога по-висока. Предполага се, че ниско съдържание на изотопа в тъканите поради неговото присъствие в тъканни протеини, и високи нива в бъбреците - бърз клирънс на лекарството и неговите метаболити се отделят.
След еднократно интравенозно приложение на 14C-prospidina интактни животни голямо количество изотоп и екскретират главно чрез бъбреците малко - през храносмилателния канал. През първия ден 70-80% от белязания лекарство и метаболити открити в урина и само 7% - в изпражненията. В немодифицирана форма повечето от изхода С-prospidina през първия час и след 6 часа на непроменено лекарство в урината не е така.
разпределение C-prespidina на органи и тъкани след перорално приложение е малко по-различен. Нивата на специфичната активност на органите и тъканите на няколко десетки пъти по-ниска и извеждане от тях изотоп-бавно, отколкото след интравенозно приложение. Най-високата специфична радиоактивност се определя в стената на стомаха. На храносмилателния канал prospidin абсорбира доста бързо, но в малко количество (около 20%), и след S мин радиоактивност се открива във всички органи. И след 15 минути, а максималният натрупване, С-тагове, определени в кръвта, белите дробове, далака, бъбреците, кожата, костната тъкан. По това време се увеличава и радиоактивността в стената на тънките черва, където се предполага, С-абсорбцията продължава prospidina.
За орално приложение Р-prospidina за степен на натрупване на радиоактивността органи промени. След храносмилателния канал най-висока радиоактивност, определена в черния дроб, където е с етикет лекарството флаг вероятно през порталната вена.
Когато се прилага 14C-prospidina към кожата във формата на 10% го мехлем заедно космените фоликули да дифундира през здрава кожа и се задържа в зърнести и базални слоеве на епидермиса, космените фоликули в стената, и по-специално в кожни фибробласти всъщност. В засмукване и допускане процент на лекарството в по-дълбоките слоеве на кожата показва значително ниво на радиоактивност в мястото на прилагане на мехлем и неговото постепенно увеличение в продължение на 1 час. Подготовка и радиоактивни продукти на техния метаболизъм на доста бързо, но в малко количество намерено в кръвта и органи, и нивото на радиоактивност те са много пъти по-ниска, отколкото чрез интравенозно приложение, и 2-3 пъти по-ниска, отколкото когато се прилагат орално.
Когато се прилага дневно в продължение на 4 дни prospidina C съдържание изотоп на животните след всяка инжекция не са значително променени и се поддържа по същество на същото ниво в повечето органи и тъкани, които могат да бъдат показателни за липсата на натрупване на лекарството и неговите метаболити. Изключение е черния дроб, бъбреците и белите дробове, където нивото на радиоактивност след инжектиране с всеки увеличава, което очевидно се дължи на отделителната и детоксикиращи функции на тези органи.
Характерът на разпределението и отделянето на белязаните продукти срещу животни със саркома-45 не се различава много от тези на интактни плъхове. C-Prospidin възможно най-бързо и по-долу по същото време тя изчезва от кръвта. Вече след 5 минути в кръвта се определя от само 51% от приложената радиоактивност. то по-нататъшното намаляване настъпва по-бавно. Както бързо и nonuniformly препарат, получен от животинска кръв, и се съхранява за същия ред на нивото на радиоактивност органи;

C-prospidin изход и неговите метаболити предимно бъбреците. Разликите са предимно количествени и се отнасят главно нивото на радиоактивност в тъкани и органи, и скоростта на клирънс на тези С изотоп.
Относително високата концентрация на белязан лекарство открива в тумора (саркома-45). В рамките на 5 минути след прилагането на нивото на радиоактивността в тумора, е същият като в кръвта надвишава радиоактивността в други органи 1.5-3 пъти, но под радиоактивността бъбречната тъкан 10 пъти и светлина - 2 пъти. След 30 минути след радиоактивността на приложение в туморната тъкан е 1.5-2 пъти по-високо от нивото в кръвта. Впоследствие радиоактивността се намалява постепенно и след 6 часа е 0,6% от първоначалната стойност. Всичко това свидетелства за определена селективност в натрупването на 14C-prospidina и неговите продукти на преобразуване в туморната тъкан, което корелира с висока чувствителност на саркома-45 за това лекарство. По този начин, наличието на тумор в тялото до известна степен, засяга както C-prospidina разпределението на органи и тъкани, и скоростта на екскреция на лекарството и неговите биотрансформация продукти от тялото.
Има някои функции в разпределението на С-prospidina маркира при dispirotripiperazinievoy част от молекули. Ако в първите 30 минути не е маркиран разлики в нивото на радиоактивност, след това след 1 час концентрацията на лекарство маркира при dispirotripiperaziniyu, в повечето органи и тъкани е значително по-високо от нивото на радиоактивност на препарата, етикетирани в у-хлоро-р-хидроксипропил групи. Следващият 6 часа разликата в нивото на марка продължава да се увеличава. От това следва, че в интервала от време от 1-6 часа или повече под влиянието на системите за ензим в органите и тъканите се контролирани процеси, водещи до отстраняване на молекула prospidina у-хлоро-р-хидроксипропилови групи, които под формата на метаболити, съдържащи радиоактивен изотоп, постепенно отделено от тялото. Dispirotripiperazinovy ​​същата молекула лекарство фрагмент акумулира в тялото.
Vnutritsellyulyarnoe белязан разпределение prospidina подобен на този на други лекарства. След интравенозно приложение на S-маркирани продукти и prospidin биотрансформация бързо проникване в клетките като туморна и нормална (черен дроб, далак) от животински тъкани sarkomoy- 45 и неравномерно разпределени между вътреклетъчни структури. Радиоактивността се определя след 5 минути във всички субклетъчни фракции на ядрената, митохондриите и микрозомалната но по-голямото количество на С-изотоп открит в цитоплазмата на клетките.
В сравнение с други вещества antiblastic относително високи нива на радиоактивност, открити в митохондриални и мембранни фракции от туморни клетки и черния дроб, но prospidina и неговите активни метаболити в митохондриите на туморните клетки е по-ниско съдържание отколкото в митохондриите на черния дроб, което го отличава от алкилиращи средства.
Проучване prospidina метаболизъм показа, че крайния продукт неговата хидролиза epoksiformy дихлорид е N, №"`Ди (С, у дихидроксипропил) -№`, N``-dispirotripiperaziniya. Хидролизата е последвано от отстраняване на две молекули на НС1 и образуването на диол diprotonirovannoy форми - крайния реакционен продукт. Възможно е в prospidina метаболизма участват митохондриалните ензими. В рамките на 30 минути в 1.5-2 пъти повишена радиоактивност ядрената фракция на чернодробните клетки, които продължават да се увеличават по време на първия ден.
Показания за употреба на този наркотик. В клиниката prospidin проявява висока антитуморна активност при рак и злокачествени тумори, ларинкса фаринкса, на горните дихателни папиломи, първична
retikulosarkomatoze кожа, гиосарком сарком, във всички форми на микози микоза, двустранно ретинобластом и етап III едностранно ретинобластом, кожата retikulezah.
Особено изразен клиничен ефект се наблюдава след химиотерапия пациенти с рак на ларинкса. Значително подобрение на субективна и обективна намаляване на размера на тумора, до пълното му регресия, може да се постигне повече от 70% от случаите. Голям процент от пациентите с гиосарком сарком и кожата retikulezah от prospidina идва отбелязани клинично подобрение, а понякога - пълно възстановяване. Ефектът е по-силно изразено, когато се комбинират с кортикостероиди prospidina (prednizoloi, дексаметазон или триамцинолон).
Във връзка с радиация prospidin използва успешно за лечение на ретинобластома при деца.
При рак пациенти също prospidin показват различни противовъзпалителни ефекти: при пациенти с тежка левкоцитоза и повишена скорост на утаяване на еритроцитите, тези цифри са нормализирани. Клиниката разкри и антихипертензивни свойства на лекарството.
Лекарството може да се използва в комбинация с лъчева терапия и други цитотоксични средства и с папиломатоза на ларинкса и трахеята - под формата на аерозол за инхалация след хирургично отстраняване на брадавици.
Дозиране и администрация. Prospidin използва интравенозно, интрамускулно или локално (като 30 или 50% мехлем). Интравенозното приложение е малко по-ефективен от интрамускулно. И може би интраартериално инжектиране на лекарството. Работа (същото дневно) доза може да варира 100-400 мг в зависимост от общото състояние на пациента, разпространението на тумора и поносимост.
Лечението може да се проведе в два режима:
Най-често предписват непрекъснат режим на администриране. Инжекциите се правят всеки ден, през ден или 2 пъти седмично. Лечението обикновено започва с ниска доза - 100 мг от лекарството. След 3-6 дни, дозата може да бъде повишена до 150-250 мг и повече. Функция доза от 3000-6000 мг. Признати оптимална доза от 300-400 мг на ден или 200 мг дневно.
Периодично - интрамускулно прилага при 800-1000 мг от лекарството 1 на всеки 5 дни.
Бебетата prospidin приложени в размер на 3-6 мг / кг. Първият единична доза от 30 мг от лекарството и след това в зависимост от телесното тегло на детето прилага интравенозно самостоятелно 40-120 мг 5 пъти седмично за 25 30 скорост на инжектиране. Средна доза разбира се, е от 1000 до 3000 мг.
При лечението на ретинобластома при деца: препаратът се използва интрамускулно или podkonyunktivalno retrobulbarno. Повторни курсове на лечение се извършва чрез prospidina 1,5-змия.
Странични действия. Prospidin обикновено се понася добре. При терапевтични дози, тя е с ниска токсичност, почти без промяна в системата на хематопоетични.
При достигане на големи общи дози и по-често, когато се прилага ежедневно може да невротоксични симптоми, парестезии, повишена чувствителност на кожата на студ, изтръпване на пръстите, изтръпване на лицето, пръстите, езика.
Понякога е възможно загуба на апетит, гадене, главоболие, виене на свят, безсъние, преходна загуба на съзнание, по-рядко - стоматит, алопеция, болки в прасците, хипокалиемия.
Когато се прилага под формата на мехлеми prospidina могат да възникнат локални реакции - лека хиперемия и оток на епиглотиса и аритеноидния хрущялите, понякога - образуване на фиброзна плака. Реактивни явления на ларинкса може да предизвика кашлица магии, които завършват с повръщане.

Най-тежко усложнение е токсичен ефект на лекарството върху бъбреците, които могат да възникнат в края на курса на лечение. В тези случаи бъбречна отделителната функция, посочен в протеин епитела на урина, хеалинови повърхностни цилиндрите, увеличава съдържанието на урея, креатинин, пикочна киселина в кръвта.
Страничните ефекти обикновено са обратими и изпитани случаи намаляване лекарства доза или увеличаване на интервали между инжекциите.
Противопоказания. Сърдечно-съдова недостатъчност във фаза декомпенсация, бъбреците и черния дроб, придружен от нарушаване на тяхната функция в вертебробазиларната-базиларна съдова недостатъчност.
форма на издаване и съхранение. Prospidin лиофилизира наличен в херметично затворени флакони от 0.1 грама на всеки флакон или като 30 или 50% мехлеми в епруветки, съдържащи 15 и 30 грама на лекарството. Да се ​​съхранява на хладно и тъмно място в списък Б.
Prospidin разработени и произведени в Русия.