Подробности за spirobromine - spirobromin

Spirobromin - Spirobrominum.
Spirobromin - препарат от групата на N&rsquo-, N"- dispirotripiperaziniya, към която принадлежи и prospidin. Сред тези съединения, нови бис-кватернерни соли на N, се получават N"ди- (P-бромопропионил) -N, N"-dispirogripiperaziniya, повечето от които в експеримента показан antiblastic активност. Най-активни от тях бе spirobromin. Това съединение, като prospidina, трициклична пиперазин се използва като система носител galogenalkilaminnyh групи. Това запазена друго важно условие осигуряване антитуморна активност, - е наличието на два кватернерни азотни атоми. Като халоген се използва в spirobromine бромо. дихлорид химичната структура е N, N"ди-р-brompropionil- N, N", N"- dispirotripiperaziniya. Spirobromin - бял кристален прах, много разтворим във вода, практически неразтворим в алкохол и други органични разтворители.
Фармакологични свойства и анти-туморен ефект. Чрез фармакотоксикологичните свойства и биологичната spirobromin действие има няколко предимства в сравнение с подобни по химическа структура prospidina. На първо място, това е почти 2 пъти по-малко токсичен от prospidin.
Още в първите дни след въвеждането на spirobromina в полулегални доза от интоксикация се проявява в поведението и общото състояние на животните: понижен мускулен тонус, има летаргия, слабост, тремор, гърчове, недостиг на въздух. Респираторен арест предхожда спиране на сърдечната дейност. Предполага се, че тези симптоми на интоксикация са свързани с нарушена невротрансмисия в скелетните мускули. На лекарството централната нервна система има малко депресивно действие - развива слабост и чувствителност на болка се намалява. токсични дози spirobromin на причинява диария и прогресивно кахексия. При продължителна употреба на лекарството във високи дози водят до нарушения в сърдечния ритъм, както и промени в ЕКГ.
Spirobromin характеризира с голяма ширина на терапевтичното действие и висока химиотерапевтично индекс. При животни със сарком на Дженсън, той е 60. Индексът на интоксикация на лекарството почти същото като това на prospidina, макар кумулативни свойства по-силно изразен, отколкото в последните. Локално дразнещо действие на препарата след подкожно и интрамускулно приложение изразена леко, когато се прилага интравенозно не уврежда съдовата стена.
субтоксични дози spirobromin на причинява намаляване на теглото на тимусната жлеза, черния дроб и далака на плъхове претоварване на вътрешните органи, кървене в белите дробове, черния дроб, пикочния мехур, миокард, червата мезентериална тъкан, появата на кървене язви на лигавицата на стомаха, тънките черва и дебелото черво. След многократно приложение при доза 1/2 LD50 при плъхове показват, хипоплазия на тимуса, увеличаване на броя на мастните клетки в костния мозък, намаляването на реактивни центрове размери и хиперплазия на ретикуларната далак.
Явленията на интоксикация наблюдавани в случай на удължено многократна употреба spirobromina в малки дози. В същото време забавяне на наддаването на телесно тегло на животното, намален червените кръвни клетки и хемоглобин, променят някои биохимични параметри: повишена активност на алкална fosfatazay, аспартат и аланин трансаминаза. С увеличаване на общата доза на лекарството може да се появи левкопения, хипотензия, брадикардия, увеличаване на времето на съсирване на кръвта,
Gemotoksichnost е един от характерните свойства на spirobromina. Както с единични и многократни инжекции от препарата при MTD откриват промени в хемопоетичен система, характеризиращ се с инхибиране на миелоидни, еритроидни и тромбоцитите микроби с развитие на анемия, тромбоцитопения и eosinopenia. Са силно чувствителни към наркотиците еозинофили, неутрофили, и като има предвид, лимфоидни клетки не са много чувствителни. С membranotropnyh, spirobromin променя структурата на повърхността на червените кръвни клетки, тя намалява тяхната еластичност, намалява броя на discocytes и по този начин води до функционално дефектни червени кръвни клетки.
Spirobromin във високи дози (1/2) LDjo оказва действие имуносупресивна, засягащи първичен и вторичен имунен отговор в мишки. По-чувствителни към индуктивните фаза лекарство immunogenesis инхибиране на диференциацията на лимфоидни клетки в антитяло, което води до намаляване на нивото на антитела и намаляване броя на плака образуващи клетки. В същото време, подтискане на производството на антитела в подготовка производствената фаза immunogenesis не причинява. В допълнение, тя не променя клетъчната състава на далака, но уврежда способността на лимфоидната тъкан в образуването на пълна имунна реакция.
Възстановяване на имунни механизми се среща в 3-5 седмици. Но репресиите на имунологичната активност на лимфоцитите под влияние spirobromina намерени при хората.
При висока доза (500 мг / кг) води до увеличение spirobromin килърна активност на перитонеалния ексудат на клетки и тимус, причинявайки по този начин му инволюция. Cellular състав тимус променя по-ясно от далака и перитонеалния ексудат.
На перитонеалния ексудат увеличава броя на макрофагите и лимфоцитите среда, която може да изпълнява функциите на естествените клетки убийци. На този фон, естествената цитотоксичност и клетъчността на костния мозък значително намалена. И тъй като убийци клетките на костния мозък произход, има възможност за тяхното преразпределение от костния мозък в тимуса и перитонеална ексудат. Увеличаване килърна активност в лимфоидни клетки при spirobromina действие може да бъде полезно от гледна точка на неговото влияние върху цитотоксичния туморната тъкан.
Spirobromin показва значителна експеримент antiblastic дейност, поддържане на различни начини парентерално приложение - интраперитонеално, интрамускулно, подкожно, както и орално, и в последния случай ефикасността е до известна степен намалява и когато левкемия La изчезва напълно. Лекарството има голяма широта на терапевтично действие.
механизъм на действие. В механизма на биологично действие spirobromina важна роля играе промени в синтеза на ДНК в тумора и в нормалните тъкани. В рамките на 12 часа след еднократно прилагане на MTD (900 мг / кг) се наблюдава дълбоки и трайни нарушения на синтеза на ДНК в клетки на меланома В-16, определена на кинетиката на включването на 2-тимидин се използва. В рамките на четири дни, синтеза на ДНК в тях се инхибира с 80%. В костния мозък и клетки от далак на инхибиране на синтеза на ДНК, като дълбоко, но след 3 дни от неговото постепенно възстановяване (до 70% от изходните стойности). Епитела на тънките черва след 24 часа spirobromin напълно инхибира синтеза на ДНК, и след 4 дни - 70% Не са наблюдавани значими разлики в въздействието на природата spirobromina на синтеза на ДНК в епителни клетки на тънките черва на здрави мишки с меланом В-16 не се разкриват.
При здрави мишки, синтеза на ДНК в клетки на костен мозък и далака под влияние на лекарството се инхибира в по-малка степен, отколкото при мишки с меланом. Когато се прилага в по-ниска доза на лекарството (500 мг / кг) в продължение на четири дни в ДНК синтез меланома В-16 клетки се инхибира с 50%, а в хематопоетични органи в тези условия се възстановява и дори активиране на ДНК синтеза. Това е показателно за определена селективност на spirobromina.
Механизмът на лекарство активност antiblastic значение е дадено на неговото въздействие върху хромозоми на туморни клетки и неговото инхибиране на митотичната активност. Оказа се, че хромозомите на сарком-45 клетки по-податливи на spirobromina на вредните ефекти от костния мозък. Броят на хромозомни аномалии в клетки набъбват значително повишен след 3 часа след еднократно прилагане на лекарството при терапевтична доза (150 мг / кг). След 12 часа, номер anatelofaz с повредени хромозоми достигне 71% и от Н% - 85%. Цитогенетичен ефекти в туморни клетки показват най-вече под формата и външния вид на хромозомни мостове хроматиди. Това увеличава броя на лезиите и в една и съща клетка. В рамките на 12 часа след въвеждането на препарата в животни се намалява митотичен индекс, и след 96 часа на тумора пролиферативна активност 2,5 пъти по-ниска, отколкото в туморите на контролните животни.
В същото време в клетки от костен мозък се появяват само след 12 часа клетките с изолирани хромозомни аберации, в продължение на 3 дни от тяхното количество е само 18-22%, и на четвъртия ден се възстановяват до контролното ниво. Така spirobromin няма ефект върху пролиферацията на клетки от костен мозък и не променя значително митотичния индекс.
Фармакокинетика и метаболизъм. Spirobromin 14С-маркиран от dispirotripiperazinievomu цикъл, след интравенозна инжекция на животните със саркома М-1 се абсорбира добре от съдовата леглото, както е видно от бързо намаляване на радиоактивност в кръвта. Периодът на полуразпад на лекарството от кръвта е 12 часа. В относително бързо резорбцията от кръвта му, придружено от значително натрупване на етикета във вътрешните органи и тъкани, въпреки че разпределението на неговото L тях неравномерно. Най-високата радиоактивността се определя в органи и тъкани вече след 5-15 минути след прилагане на белязан лекарството. Относително големи количества от него влизат органите на р yhaniya, костен мозък, бъбреци, кожа и в туморната тъкан.
Според радиомаркер съхранение на лекарството и неговите биотрансформация продукти органи, както следва: в бъбреците, трахеята, хипофиза, бронхите, ларинкса radioaktivnost- голям в костния мозък, тумор на щитовидната жлеза, тимуса, черния дроб и дебелото черво малко по-малка от далак uroven- , надбъбречна жлеза, белите дробове metki- ниско съдържание на мускули, мозък, сърце, лимфни възли, панкреас, кожа, тънките черва и хранопровода съвсем незначителни нива на радиоактивност.
Съдържанието на радиоактивен етикет в тъканите намалява постепенно. Най-бавно намалява в далака, бронхите, ларинкса, бял дроб, черен дроб, подути лимфни възли, органи на ендокринната система, на стомаха и тънките черва.
Обръща внимание на липсата на селективно натрупване на етикет в тумора, ниското съдържание в черния дроб и бавно отстраняване на тези тъкани.
Означени лекарство и неговите метаболити се отделят относително бързо. Вече след 3 часа урина освободен 80.7% от приложената радиоактивност и след ден трябва да се определя в тялото. 14S- изотоп получен предимно в урината (98,3%) и само незначително количество - с изпражненията (1.6%).
Има някои различия в разпределението на С-spirobromina маркира при P-brompropionilnym групи, в сравнение с разпределението на лекарството, маркира при dispirotripiperazinievomu цикъл.
Моделът на разпределение на лекарството, етикетирани в групата р-brompropionilnoy и неговата степен на натрупване приблизително същата като spirobromina маркира при dispirotripiperazinievomu фрагмент молекула. Разликата се състои в скоростта на намаляване на радиоактивността в органите и тъканите. Има бързо (5 пъти) намаление на радиоактивността в кръвта - след 6 часа разкриват само следи от него, и от ден 1 Р-изотоп кръв отсъства. Органите и тъканите на етикета се прилагат и по-ранна дата.
Така че, дихателните пътища радиоактивност след 24 часа разкриха само в следи и в сърцето, мускулите, костите, хипофизната жлеза, щитовидната жлеза етикет не е дефиниран. С изключение на бъбреците, изотопа във всички други органи не са открити за повече от 2 дни.
Предполага се, че се разцепва р-brompropionilnyh остатъци от spirobromina молекулата и отстраняването им от организма, а останалата dispirotripiperaziniya определен в органи и тъкани.
Показания за употреба на този наркотик. В клиника spirobromin препоръчва DM
Лечение на пациенти с остра левкемия (за предпочитане в комбинация с други лекарства), злокачествени лимфоми не-Hodgkin, рак на ларинкса, кожен ретикулоза, сарком на Капоши, рак на маточната шийка. Лекарството може да се използва самостоятелно, в комбинация с химиотерапия в комбинация с излагане на радиация.
Дозиране и администрация. Spirobromin лиофилизира прилага на пациенти, интравенозно или интрамускулно. Дневната доза варира 200-800 мг (serednem 500 мг). Когато дневна доза е 500 мг, spirobromin прилага един път на ден. По-високи дневни дози, прилагани ежедневно в 2 отделни дози (еднакво). Пациенти с остра левкемия трае 7-14 дни. След десетдневна почивка за втория курс, и ако е необходимо - на трето.
В злокачествени лимфоми, рак на ларинкса, на кожата retikulezah spirobromin прилага в 500 мг дневно в продължение на 10-30 дни. В присъствието на терапевтичен ефект в 1.5-2 месеца. повторете курса.
Странични действия. По време на лечението, пациентите spirobrominom може да причини парестезии, понякога - лека левкопения или тромбоцитопения, понякога - болка в сърцето.
Противопоказания. Лекарството не трябва да се използва в краен стадий на заболяването, когато се експресира на черния дроб, бъбреците, сърдечно-съдовата система, както и значително левкопения и тромбоцитопения.
форма на издаване и съхранение. Spirobromin лиофилизира заустват в 5 мл ампула, съдържаща 0,1 г сух прах. Пакетът съдържа 10 ампули. Пазете следното в списък А на хладно и тъмно място.
Лекарството се произвежда в Русия.