Милеран

милеран (Милеран)

Международната име: бусулфан;

Основните физико-химически характеристики: Бял, кръгли таблетки филмирани с отпечатъка oboevypuklye GX EF3 с odngo страна и М - с друг;

Състав. 1 таблетка съдържа 2 мг бусулфан;

Други компоненти: Ядро - лактоза анхидрид, предварително желирано нишесте, магнезиев stearat- обвивка - хипромелоза, титанов диоксид, триацетин.

Форма на освобождаването на лекарството. Филмирани таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластични средства. Алкилсулфонати.

АТС код L01AB01.

лекарства за действие.

фармакодинамика. Бусулфан - е противораково лекарство алкил действие, което показва цитотоксична активност главно срещу миелоидни клетки.

Фармакокинетика.

Бусулфан в дози от 2 - 6 мг абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. Средната полуживот на лекарството е 2 57часа. Средната концентрация в плазмата ниво - 1, 1 мкг / мл, нивото пик на концентрация в плазмата при медикаментозно лечение при доза от 16 мг / кг телесно тегло в границите от 3, от 1 до 5, 9 мкг / мл. Метаболити екскретират като урина, само на 1 - 2% бусулфан изглежда непроменена. При лечение с високи дози, за да проникне в цереброспиналната течност в концентрации, сравними с тези, намерени в плазмата, сравняване на средното ниво на лекарството в плазмата до ниво в гръбначно-мозъчната течност е 1: 1, 3. Нивото на свързване на лекарството с кръвните клетки и плазмени протеини е съответно , 47% и 32%.

Показания за употреба.

Като подготвително лечение преди трансплантация на костен мозък прогениторни клетки при пациенти, който се счита за най-добри комбинации присвояване режим на лечение с високи дози от бусулфан и циклофосфамид.

Палиативно лечение на хронична фаза на хронична гранулоцитна левкемия.

За да се постигне дългосрочна ремисия в полицитемия вера, особено в случай на изразен тромбоцитоза.

Essential тромбоцитемия и миелофиброза.

Методът на използване и дозата.

Милеран таблетки могат да се прилагат като постоянна скорост или терапия. Дозата трябва да се адаптира индивидуално под постоянно klinochnym и хематологичен контрол. Ако средната дневна доза за пациента се открива по-малък от милеран съдържание в една таблетка, е възможно да се пропусне един или повече дни по време на лечението. Таблетките не могат да бъдат разделени.

за пациентите прекалена пълнота.

При тези пациенти дозата се изчислява като се вземе предвид повърхността на тялото или да се регулира дозата се изчислява за обикновен телесно тегло.

За появата на информационна бележка за схеми на лечение, трябва да отидете на съответната литература.

Получаване преди трансплантацията на клетките прекурсори на костен мозък

Възрастни. Бусулфан препоръчвана доза е 1 мг / кг на всеки 6 часа за 4 дни, като се започва 7 дни преди трансплантацията. 24 часа след последната доза на бусулфан прилаган циклофосфамид при доза от 60 мг / кг дневно в продължение на 2 дни.

Деца под 18 години. В бусулфан кумулативна доза Препоръчваната доза е в интервала 480-600 мг / м² телесна повърхност. Дозата на циклофосфамид е същият, както при възрастни.

Хронична гранулоцитна левкемия

Индуцирането на ремисия при възрастни

Лечението започва с диагнозата.

Дозата на 0, 06 мг / кг / ден (максимална дневна доза от 4 мг), може да се приема веднъж дневно. Отговорът на лечението може да бъде индивидуално милеран, в определена част на костния мозък на пациенти може да разкрие висока чувствителност към лекарството, така кръвни проби по време на фазата на индуциране на ремисия трябва да се извършва най-малко веднъж седмично, може да бъде полезно схематично представяне на броя на клетки в логаритмична хартия.

Увеличаване на дозата само след три седмици в случай на недостатъчен отговор на лечението. Лечението трябва да продължи, докато нивото на белите кръвни клетки се намалява до 15-25 х 10⁹/ Литър (обикновено е 12 - 20 седмици), след това лечение може да пауза и след това в продължение на още 2 седмици стъбла ниво намаляване на левкоцити. Освен това лечение в дози, предназначени за индуциране на ремисия, след което време или с намаляване на броя на тромбоцитите под 100 х 10⁹/ Литър, свързани с по-голям риск от дългосрочна и евентуално непрехвърлими аплазия на костен мозък.

поддържаща терапия

Нивото на левкоцитите може да се поддържа без допълнително лечение за дълъг период от време, след индукция remissii- след лечение с растеж определен брой левкоцити към 50 х 10⁹/ L или когато симптомите се връщат.

Някои клиницисти дават предимство на поддържаща терапия. Продължително лечение е по-подходящо, ако remissii продължителност без лечение е твърде кратък. Metoyu поддържаща терапия е запазване на броя на левкоцитите в диапазона от 10 - 15 х 10⁹/ Литър, кръвен тест, за да се извърши не по-малко от веднъж на всеки 4 седмици. Обичайната доза е 0,5 - 2 мг / ден, но в някои случаи може да бъде достатъчно по-малки дози. Ако средната дневна доза за пациента се открива по-малък от милеран съдържание в една таблетка, е възможно да се пропусне един или повече дни по време на лечението.

При едновременно използване на други цитотоксични лекарства милеран доза трябва да бъде намалена.

деца

При деца, хронично гранулоцитна левкемия е много рядко. Бусулфан може да се използва за заболявания с присъствието на хромозома Филаделфия, в отсъствието на нейното лечение е неефективно.

полицитемия вера

Обичайната доза е 4 - 6 мг / ден в продължение на 4 - 6 седмици, с внимателно наблюдение на кръвни тестове, по-специално за броя на тромбоцитите. Следващи курсове се провеждат след началото на рецидиви на болестта, като алтернатива - поддържаща терапия в приблизително половината от дозата. Ако полицитемия се контролира от кървене, кратък курс милеран могат да се възлагат само да се следи броя на тромбоцитите.

миелофиброза

Обичайната начална доза е от 2 до 4 мг / ден. Трябва да бъдат наблюдавани внимателно кръвна картина, с обиколка на великия чувствителността на костния мозък в това състояние.

Essential тромбоцитемия

Обичайната доза е от 2 до 4 мг на ден. Лечението трябва да бъде спрян, докато намаляване на нивото на левкоцитите под 5 х 10⁹/ L или брой на тромбоцитите под 500 х 10⁹/ L.

Странични действия.

Странични ефекти, класифицирани за органи и системи, както и честотата на възникване:

много чести (1/10), чести (1/100 и < 1/10), не часто ( 1/1 000 и < 1/100), редко ( 1/10 000 и < 1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Неоплазми доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)

Чести: Средно остра левкемия.

Кръвта и лимфната система

Много често: дозо-зависимо инхибиране на костния мозък, което се проявява особено левкопения и тромбоцитопения.

редки: апластична анемия.

Има някои доклади за случаите на апластична анемия (понякога не подлежи на договаряне) най-вече след продължително лечение и лечение с високи дози бусулфан.

нервна система

Редки: конвулсии при високи дози.

Много редки: миастения гравис.

органи на зрение

Редки: патологични промени в кристалите, и катаракта (понякога dvobichna). След трансплантация на костен мозък, където pereduvala висока доза бусулфан терапия може изтъняване на роговицата.

кръвоносна система

Често: при пациенти с таласемия, които са били лекувани с висока доза бусулфан, е имало случаи на сърдечна тампонада.

Дихателната система и органите на гръдния кош

Много чести: идиопатичен Синдром на пневмония вследствие високо бусулфан доза.

Чести: интерстициален пневмонит след продължителна употреба на бусулфан.

Токсичния ефект на белите дробове след продължително лечение или лечение с високи дози проявява неспецифично и непродуктивна кашлица, диспнея и хипоксия с признаци на физиологични промени в белите дробове. Други цитотоксични средства могат да имат допълнителни токсични ефекти върху белите дробове. Лъчевата терапия може също така да допринесе за субклиничен увреждане на белите дробове, причинени от бусулфан. Ако се покаже признаци на белодробна токсичност, прогнозата е неблагоприятна, въпреки премахването на busulfana- кортикостероиди в този случай не се отказвайте значителен ефект.

синдром на идиопатична пневмония са неинфекциозен дифузната пневмония, която обикновено се появява след три месеца на употреба, висока доза бусулфан терапия pidgotovchoy алогенна или автоложна трансплантация на костен мозък на. След bronholavazhu може да причини дифузно алвеоларен кръвоизлив. Рентгенография или компютърна томография на гръдния кош може да разкрие дифузно или неспецифичен локална инфилтрация, биопсия - интерстициален пневмонит и дифузен алвеоларни лезии и понякога фиброза.

Интерстициален пневмонит може да настъпи след бусулфан pidgotovchogo лечение и да причини белодробна фиброза. Това обикновено се случва след продължително лечение в продължение на няколко години. Започнете, обикновено постепенно, но часът е остър. Хистологичните характеристики включват атипична алвеоларна промяна и бронхиоларен епител и наличието на клетки с голям gigantskih хиперхромни ядра. Белодробна патология може да се усложнява от развитието на вторични инфекции. Имало е случаи, osifikatsii и дистрофията на калцификация на белите дробове.

Стомашно-чревен тракт.

Много често, гадене, повръщане, рани в устата с високи дози бусулфан.

Рядко: гадене, повръщане, диария, язви в устата за продължителна употреба на бусулфан, че може да се намали чрез използване на по-малки дози при по-висока честота на приложение.

жлъчно-чернодробна система

Много често: хипербилирубинемия, жълтеница, чернодробна венооклузивна болест и tsentrolobulyarny синусоидална фиброза, атрофия и некроза на хепатоцитите с високи дози.

Редки: холестатична жълтеница, както и нарушение на функцията на черния дроб по време на продължителна употреба. Tsentrolobulyarny синусоидална фиброза.

По принцип не е бусулфан хепатотоксично лекарство в терапевтични дози. Въпреки това, ретроспективно изследване на аутопсия тези пациенти, които са получили ниска доза милеран за поне две години за лечението на хронична гранулоцитна левкемия, показа присъствието tsentrolobulyarnogo sinusoydalnogo фиброза.

На кожата и подкожната тъкан

често: алопеция при високи дози. Хиперпигментация.

Редки: алопеция с продължителна употреба, други кожни реакции, включително уртикария, еритема мултиформе, еритема нодозум, тардивна порфирия кожата, обрив "тип allopurinolovogo", Сухо Прекомерно кожата и крехкост пълно anhidrosis, сухота на устната лигавица и хейлит, синдром на Sjogren. При пациенти, които са получили радиотерапия известно време след лечение с високи дози бусулфан, се наблюдава ефекта на излъчване върху кожата засилено.

Хиперпигментация среща предимно при пациенти с кожни smaglyavoyu. Най-често се среща в хиперпигментация на врата, горната част на багажника, млечните жлези, стомаха и ръцете. Хиперпигментация може да се появи като част от клиничен синдром (вж. Общи нарушения)

Белите дробове и пикочната система

Чести: кървене цистит с високи дози бусулфан в комбинация с циклофосфамид.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много чести: инхибиране на функцията на яйчниците и аменорея облекчават симптомите на менопаузата при пациенти преди менопауза с високи дози, тежка и продължителна яйчникова недостатъчност, включително и невъзможността да се достигне полова зрялост при прилагането на младите момичета и девойки на високи дози.

Мъжете - стерилитет, азооспермия и атрофия на тестисите.

Нечести: инхибиране на функцията на яйчниците и аменорея с менопаузата симптоми при пациенти преди климактериум период по време на продължителна употреба. Понякога се съобщава за възобновяването на яйчниковата функция при продължително лечение.

Много редки: гинекомастия.

Общи нарушения

Много редки: клиничен синдром, който се характеризира с слабост, тежка умора, анорексия, загуба на тегло, гадене, повръщане и хиперпигментация на кожата, подобен на надбъбречна недостатъчност (болест на Адисон), но без биохимични данни за нарушаване на надбъбречната функция и хиперпигментация на лигавиците, или загуба на коса.

Понякога този синдром изчезва след преустановяване бусулфан.

Редки: общ епителна дисплазия.

Пациенти, които са получили бусулфан, наблюдавани различни хистологични и цитологични промени, включително rozpovsyudzhenu матката цервикална дисплазия, бронхиалните тръби и други органи. Основно това се дължи на продължително лечение, но изчезват епителен промяна понякога се наблюдава след кратък курс на лечение с високи дози.

Противопоказания.

Милеран не трябва да се използва при пациенти, чието заболяване е устойчив на бусулфан. не милеран приложим при пациенти, които са имали реакции на свръхчувствителност в миналото, за да БУсулфан или друга от съставките на продукта.

Предозиране.

Симптоми: Основната проява на остра токсичност е миелосупресия бусулфан.

Основният симптом на хронично предозиране е потискане на костния мозък и панцитопения.

Лечение: Антидот е неизвестен. Информация за ефективността на диализа там. През периода на хематологична токсичност подходящо поддържащо лечение трябва да се извърши.

Особености на употреба.

Специални предупреждения

Милеран - активно цитотоксично лекарство, което трябва да се използва само по лекарско предписание, която има опит в използването на такива средства.

Имунизация с ваксини, които съдържат живи микроорганизми, които могат да доведат до инфекциозни усложнения при пациенти immunoskompromentovannyh, следователно, на имунизация с тези ваксини не се препоръчва.

Милеран лечението трябва да бъде прекъснато в случай на белодробна токсичност (вж. Странични ефекти).

Като правило, милеран не е назначен в същото време или след лъчева терапия.

Милеран неефективна в случай на трансформация взрив.

Ако е необходимо, анестезия при пациенти с възможни прояви на концентрация белодробен кислород токсичност за дишане трябва да бъде най-минималното ниво на сигурност в следоперативния период трябва да се обърне специално внимание на дихателната система.

При пациенти на хронична гранулоцитна левкемия често се случва хиперурицемия и / или хиперурикозурия, които трябва да бъдат отстранени преди лечението милеран. По време на лечението е необходимо да се избегне риска от хиперурикемия и пикочна киселина нефропатия с използване на подходящи превантивни мерки, които включват адекватна хидратация и използването на алопуринол.

Pidgotovchogo доза за лечение преди трансплантация

Пациентите администрирани итраконазол или метронидазол с доза бусулфан за поддръжка трябва да бъдат под постоянно наблюдение на лекар за признаци на токсичност на бусулфан. За това се препоръчва седмични изследвания на кръвта.

Лечението с високи дози

При високи дози милеран трябва профилактично лечение с антиконвулсанти, за предпочитане по-добре от бензодиазепини фенитоин (вж. Странични ефекти и взаимодействия с други лекарства).

Едновременно с назначаването на итраконазол или метронидазол с висока доза бусулфан е свързано с повишен риск от токсичност бусулфан, така споделяне на метронидазол и бусулфан не се препоръчва по-високи дози. Използването на итраконазол с високи дози бусулфан лекар се реши въз основа на оценка на очакваните ползи от използването на относително възможен риск.

Пациентите, които се лекуват с висока доза бусулфан и циклофосфамид, намаляване на случаите на чернодробна венооклузивна болест и другите прояви на токсичност, свързана с лечението, ако първата доза циклофосфамид се назначава не по-рано от 24 часа след последната доза бусулфан

Особено внимание следва да се обърне на контрола на кръвни изследвания по време на лечението, за да се избегне възможността от прекомерна миелосупресия и риска от не подлежи на договаряне костен мозък аплазия.

Безопасно използване на милеран таблетки

При запазване на целостта на мембраната повърхност милеран таблетки се използват без риск. Таблетката не могат да бъдат разделени.

При прилагането на милеран таблетки трябва да следва конкретни препоръки по отношение на използването на цитотоксични лекарства (в съответствие със съществуващото изключително zakonodavstvom).

мутагенност

Пациенти, които получават бусулфан, има разнообразие от хромозомни аберации в клетки.

канцерогенност

Въз основа на изследвания на кратко милеран се дължи на групата на потенциално канцерогенни агенти.

Vsesvitnya асоциация на здравеопазването показва, че има пряка връзка между ефекта на милеран и рак.

Пациентите, които получават милеран за дълго време, има се разпространяват епителна дисплазия, някои размествания са типични за предракови състояния.

Пациенти, които са били лекувани с милеран, са наблюдавани случаи на злокачествени новообразувания.

Това е все повече доказателства, че милеран, както и други алкилиращи средства, е leykozogennym. Контролирано проспективно проучване, в което милеран за две години се използва като допълнително лекарство за хирургично лечение на рак на белия дроб, последвано от дългосрочна проследяване показа повишена честота на остра левкемия в сравнение с групата, която е получила плацебо. Честотата на други тумори не се увеличи.

Въпреки остра левкемия може да се дължи на естествения ход на полицитемия вера, продължително лечение с алкилиращ лекарство може да увеличи честотата на левкемия.

Бъдете предпазливи на милеран трябва да се прилага на пациенти за лечение на полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия с обиколка на канцерогенния потенциал на лекарството. От тази гледна точка, целта на това лекарство трябва да се избягва при млади пациенти или асимптоматични заболяване. Ако решението за необходимостта от лечение, курсът трябва да бъде възможно най-кратък.

Бременност и кърмене

Както и при другите наименование цитотоксични лекарства, съответстващи препоръчва за двамата партньори контрацептиви.

По време на бременността, назначаването на милеран трябва да се избягва, особено през първия триместър. Във всеки случай е необходимо да се оценят потенциалните ползи от лечението с възможния риск за плода.

Това съобщи за няколко случая на вродени аномалии, не винаги са ясно свързани техники busulfana- използване в третия триместър може да доведе до нарушение vnutrennematochnogo развитието на плода. Въпреки това, той е описано много случаи на раждане на нормални деца, дори след употреба на този наркотик в първия триместър на бременността. Според проучвания при животни репродуктивна токсичност е бусулфан. Потенциалният риск при хора не е известен.

Файл, или стоят милеран и неговите метаболити в кърмата. Жените, които са третирани с милеран не трябва да кърмят.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с други механизми

Ние не разполагаме с данни. Като се имат предвид фармакологичните характеристики на лекарството, няма причина да се очаква отрицателно въздействие на милеран за тези дейности.

Взаимодействие с други лекарства. Immunoskompromentovanim пациенти Не се препоръчва използването на ваксини, които съдържат живи микроорганизми.

Ефектът на други цитотоксични лекарства с токсични ефекти върху белите дробове може да бъде добавка. В назначаването на фенитоин при пациенти, които са лекувани с високи дози милеран, намалено въздействие върху миелобластите.

Пациентите, които получават високи дози бусулфан, когато се прилага едновременно с итраконазол понижен клирънс бусулфан около 20% и, съответно, повишава нивото на бусулфан в плазмата. Има сведения, че когато се комбинира с метронидазол увеличения бусулфан ниво от около 80%. При прилагане на флуконазол бусулфан клирънс, не се променя. Следователно високи дози бусулфан в комбинация с итраконазол или метронидазол, свързани с повишен риск от бусулфан увеличение токсичност.

Пациентите, които се лекуват с висока доза бусулфан и циклофосфамид, намаляване на случаите на чернодробна венооклузивна болест и другите прояви на токсичност, свързана с лечението, ако първата доза циклофосфамид се назначава не по-рано от 24 часа след последната доза бусулфан.

Условия и срокове.

Срок на годност - 3 години. Да се ​​пази от деца при температура под 25 ° С