Противогъбични антибиотици - противогъбични агенти

Индекс медикаменти
амфотерицин В
гризеофулвин
Levorinum
7-дихидро-5-degidrokandidin *
натамицин
pimafutsin
Natamycin / неомицин / Хидрокортизон
pimafukort
Нистатин трихомицин *
1 наркотици, регистрирани в Руската федерация: Mikogeptin.

Чрез противогъбични антибиотици, които са естествени съединения са амфотерни и полиени nepolienovye антибиотици от grizanov на група (гризеофулвин). поливните химичната структура разделени в тетраен (натамицин) и хептан (амфотерицин В, нистатин, levorin, mikogeptin, трихомицин). Гризеофулвин, произведен от Penicillium griseofulvum, Penicillium нигриканс, Penicillium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janczewski. Амфотерицин В, нистатин, levorin, mikogeptin и трихомицин произведени съответно Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Streptomyces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Streptomyces halhijoensis. Системен ефект е амфотерицин В, гризеофулвин, и частично mikogeptin.

Механизмът на действие и фармакологични ефекти

Полиени в ниски концентрации имат фунгистатично действие, висока - фунгицид. По този начин, фунгицидната активност на амфотерицин В е показан в концентрация от повече от 3 мг / мл при рН 4,0 и повече от 12 часа на експозиция. На противогъбично действие се дължи на необратимо свързване на лекарства с гъбична ергостерол мембрана (фиг. 1), което води до нарушаване на целостта, увеличаване на пропускливостта , загуба на йони и други вещества с ниско молекулно тегло вода разтворим цитоплазмен, вътреклетъчното рН капка от 6.1-5.2, коагулация на цитоплазмата и на клетъчната смърт. Много по-малко полиени се свързват с други стероли, холестерол по-специално човешки клетъчни мембрани. В допълнение, полиени активират реакцията на пероксидация, което води до увреждане на клетъчната мембрана на гъбички.
Полиени имат най-широк спектър на противогъбични лекарства включват ин витро активност (таблица. 2). В допълнение, те действат на амеба и Leishmania (Н. fowleri). Когато се прилага системно (амфотерицин В) чувствителен Candida SPP., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schensckii, Fusarium SPP., Причинители на мукормикоза (Mucor mucedo, Rhizopus нигриканс, Rhizomucor SPP. И т.н.), Feogifomikoza (Curvularia SPP., И други. ), ендемични микозис (Blastomyces dermatitidis, Blastomyces Brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes Brasiliensis). Чрез устойчиви полиенни дерматофити, psevdoallesherii (Pseudallescheria boydii, IPC > 2 мкг / мл), актиномицети, nokardii, както и няколко щамове на Candida lusitaniae, Candida tropicalis и Aspergillus terreus. Случаи на устойчивост на амфотерицин В Cryptococcus neoformans в дългосрочно лечение на пациенти със СПИН. Противогъбични ин витро активност на конвенционалната Амфотерицин В и липозомален същото. Въпреки това, в виво липозомен амфотерицин Б има по-висок афинитет за гъбична клетка ергостеролов мембранно-богат. Когато се прилага локално, полиени (нистатин, levorin, mikogeptin, трихомицин, натамицин) действат предимно на Candida SPP. Натамицинът, Levorinum трихомицин и също така са активни срещу Trichomonas Vaginalis. При много високи концентрации (100 мкг / мл), нистатин има бактериостатично действие срещу грам-положителни микроорганизми в концентрация от 0.5-1.5 г / мл трихомицин инхибира растежа на някои анаеробни бактерии. Придобита резистентност към полиенова се развива бавно, но е пълен кръст. Тя е свързана с промяна на външната мембрана - намаляване на неговото съдържание на ергостерол.

Фиг. 1. Синтез на холестерол при хора и ергостерол от гъбички, точката на прилагане на противогъбични лекарства

Nepolienovy фунгистатично антибиотик гризеофулвин група grizanov активни срещу филаментозни гъби: (. Trichophyton SPP) Trichophyton Всички видове (Т. mentagraphytes, Т. Rubrum, Т. gallinae, Т. concentricum, Т. violaceum, Т. tonsurans, Т. quinckeanum, Т. ferrugineum, T. equinum, Т. verrucosum, Т. megninii), много видове Microsporum SPP. (М. udouinii, М. Canis, М. gypseum) и Epidermophyton floccosum, Epidermophyton achorionum. Фунгистатично гризеофулвин концентрация е 0.2 до 0.5 г / мл. Да го устойчиви Candida гъбички, актиномицети, както и повечето патогени дълбока микоза (Cryptococcus, Coccidia, Histoplasma capsulatums и др.). практически не се наблюдава покачване на стабилност по време на лечението с гризеофулвин. Не кръстосана резистентност с други противогъбични антибиотици е установена. Механизмът на действие на лекарството е свързване към протеини (тубулиновите димери) в клетъчните ядра гъбички микротубулите, разрушаване митотичното вретено, инхибиране репликацията на ДНК, което води до инхибиране на митоза в метафазата етап гъбична клетка. Освен това, лекарството инхибира синтеза на протеини в гъбична клетка поради смущения, дължащи се на РНК. Чрез свързване с микротубули цитоплазма антибиотик дава вътреклетъчни транспорт гъбични компоненти на клетъчната стена. Ограничен обхват на действие се дължи на факта, че проникването на гризеофулвин в клетката е осигурена със специална транспортна система, достъпна само за дерматофити. MIC за тях е в диапазона 0.1-5 мг / мл.

Фармакокинетика

Полиени едва абсорбира от кожата и от стомашно-чревния тракт. Например, когато орално нистатин бионаличност е 3-5%, и фунгистатично концентрация в кръвта се открива само при използване на много високи дози (най-малко 10 Mill. ED, което е 10-20 пъти по-голяма от средна единична доза). При получаване на почти напълно отстранява вътре полиени с фекалиите непроменени. Изключение е Amphoglucaminum (смес от N-метилглюкамин соли на Амфотерицин В с N-метилглюкамин) - водоразтворима форма таблетка Амфотерицин В, предназначени за орално приложение и се абсорбира добре от червата. частично абсорбира mikogeptin, но прониква слабо в тъканта, отделя чрез бъбреците.
Б / амфотерицин използва в комбинация с натриева сол на деоксихолева киселина, амфотерицин В колоидна дисперсия (амфотерицин В холестерил), амфотерицин В липиден комплекс и липозомален амфотерицин В (таблица. 3). В момента, интравенозно липозомен нистатин също създадена системни микози. (Липозомите - подмикроскопичните липидни везикули, в която е лекарството, когато се инкубира в човешка плазма в продължение на 72 часа от липозоми дисоциира по-малко от 5% Амфотерицин В). Когато се прилагат интравенозно 0,5-1 мг концентрация / кг Амфотерицин В в кръвта течение 1.5-3 мг / мл, се съхранява при дадено ниво на 6-8 часа, след това бавно намалява. (За създаване същата концентрация перорална доза на амфотерицин В трябва да бъде 100 пъти повече.) Липозомен амфотерицин В, когато се прилага интравенозно като създава по-висока максимална концентрация (10-35 мг / мл - когато се прилага 3 мг / кг, 25-60 мг / мл - когато се прилага 5 мг / кг) в сравнение с конвенционалните дозирана форма, и има по-голяма способност за кумулиране. Когато се прилага липиден комплекс на Амфотерицин В в серумна концентрация е по-ниска от деоксихолат амфотерицин В, поради бързото проникване на лекарството в тъканта.

Таблица 3. Клинични фармакокинетиката на амфотерицин В и неговите липидни форми

Амфотерицин В е 90-95% с бета липопротеини. Обемът на разпределение 1,59-4 л. Обемът на разпределение на амфотерицин В липиден комплекс е малко по-високо. Липозомен Амфотерицин В има по-малък обем на разпределение (0.37 L), т.е. той вече циркулират в кръвта. Амфотерицин В е добре в белите дробове, далака, черния дроб, бъбреците, надбъбречните жлези, мускулите, значително по-малък - в плевралната, перитонеалната, синовиална и вътреочна течност. Лош минава през КМБ. Цереброспиналната течност се открива в малки количества (0.01 до 0.07 г / мл, или 2-5% на ниво в кръвната плазма). Когато менингит поради повишената пропускливост на менингеалните лекарствени нива в цереброспиналната течност се увеличава до 0.1-0.5 MKG / мл. Значителна част от дозата на липозомен амфотерицин В, не подлежи на незабавно изземване на ретикулоендотелната система, която се проявява увеличение на площта под кривата. AUC на амфотерицин В липиден комплекс, напротив, по-ниска.
Т1 / 2 Амфотерицин В - 24-48 часа, но редовно прилагане може да бъде увеличена до 15 дни от освобождаването на тъкан. Т1 / 2 от липозомен амфотерицин В е 4-6 дни, но продължителна употреба може да се увеличи до 49 дни. Предполага се, че амфотерицин В е биотрансформация в тъканите, но се откриват метаболитите. Амфотерицин В бавно се отделя чрез бъбреците в непроменена форма на ден се показва 2-10% (средно 5%) дози, 20-40% от дозата се екскретира в рамките на 7 дни. Оформяне на 20- 25 мл / мин / кг. Концентрацията на антибиотика в урината на не повече от 1-5 мкг / мл. Амфотерицин В в липозоми не преминава през филтър гломерулна и прониква в бъбречната тъкан е 5 пъти по-малък от обичайното. Амфотерицин В под формата на колоидна дисперсия и по-малко се натрупва в бъбреците. Амфотерицин преминава през плацентата, но не проникват в кърмата.
полиени най-висока активност в слабо кисела среда.
Griseofulvin поглъщане абсорбира добре. Хранителните мазнини увеличават усвояване. Бионаличността на 70 до 90%. От микронизираният (фино диспергирана) под формата на антибиотика се абсорбира по-добре. Максималната концентрация в кръвта, когато се получава 500 мг от 0.5- 2 мг / мл и се постига 4-5 часа. Плазменото ниво по-горе, ако дневната доза разделена на 4 дози и не по 2. плазмените протеини се свързва 80 %. Гризеофулвин селективно се депозира в роговия слой, ноктите матрица, корените на косата зона, защита на новообразуваната кератин от гъбична атака. В долната част на антибиотик роговия слой бе открита в терапевтичната концентрация след 3 дни в среда - 10-15 дни, в горната част - след 33-56 дни. След прекратяване на 48-72 часа не се определя в роговия слой на кожата. Гризеофулвин и се натрупва в черния дроб, мастната тъкан, скелетната мускулатура, преминава през плацентата. В други тъкани и биологични течности прониква в незначителни количества. Т1 / 2 - 15-20 часа, няма промени в бъбречната недостатъчност. Биотрансформация в черния дроб. Екскретира в урината под формата на 6-dimetilgrizeofulvina (27,5-85% от дозата) и непроменен (1% от дозата на ден) и изпражненията (16% от дозата като метаболит, до 36% - в активна форма). Концентрацията на активния антибиотик в урината на 1-2 мкг / мл.

Място в Therapy

Полиени прилагат локално (натамицин, нистатин, levorin, mikogeptin, трихомицин, амфотерицин В) при лечението на кандидоза кожата, те не са ефективни в други дерматомикози. Амфотерицин В в мехлема се използва също за лечение на подкожно аспергилоза feogifomikoza усложнява рани и изгаряния, натамицин - за лечение на многоцветни (кел) източване. Вътре номинираният нистатин, Levorinum, трихомицин, натамицин за лечение на стомашно-чревния кандидоза. Пероралното приложение на полиени, различни от Amphoglucaminum и mikogeptina, за лечение на гъбични инфекции на други сайтове ефективно. За лечението на кандидоза на устната кухина и фаринкса препоръчва букално прилагане на нистатин или levorin. Нистатин вагинални форми, назначени за лечение на кандидоза вулвовагиналната и затлъстяването, както и levorin, трихомицин - за лечение на трихомониаза. Водоразтворими натриева сол на нистатин и levorin понякога се използва за вливане с Candida цистит. Може би използването на полиени инхалация, когато Candida traheobronhite. Natamycin се използва също и в отомикоза. Средната продължителност на лечението полиени локално действие - 1-3 седмици.
Mikogeptin вътрешно предписан за лечение на дълбока микоза (висцерална кандидоза, аспергилоза, phycomycosis, криптококоза, кокцидиоидомикоза хистоплазмоза, бластомикоза) и подкожната микози (споротрихоза, chromomycosis).

Амфотерицин В интравенозно (вливане) е почти винаги се използва по здравословни причини. Той е показан за лечение на системни микози (аспергилоза, мукормикоза, Fusarium, feogifomikoz, бластомикоза, penitsillioz), както и подкожната микози (trihosporoza, споротрихоза), висцерална и някои форми кожно-лигавични лайшманиазис, първична амебна менингоенцефалит. Освен това, Амфотерицин В е алтернативно получаване, в случай на повреда на азоли за инвазивна системно действие и генерализирано кандидоза, криптококоза, дълбока микоза ендемична (кокцидиоидомикоза, паракокцидиомикоза, хистоплазмоза) и споротрихоза. Липозомен амфотерицин В се използва за същите показания, особено при пациенти с бъбречно или бъбречна недостатъчност, неефективност или лоша поносимост на стандартната лекарствена форма. Включването на антибиотика в липозомите подобрява доза без увеличаване на токсичността. Неговата ефективност в инвазивна белодробна аспергилоза е 41-90% (средно 67%) с инвазивна кандидоза - 79-84%, с кандидемия неонатална - 93-100%;
в системна микоза при недоносени деца - 70%, в криптококов менингит при HIV-инфектирани пациенти, - 73-80%, в криптококов менингит при пациенти със СПИН - 61-67%, докато висцерална лейшманиаза - от 50 до 88 до 96-100%. Амфотерицин В се използва също за емпирично лечение на системни гъбични инфекции, както и за предотвратяване на гъбични инфекции при пациенти с неутропения, получаващи химиотерапия за рак и подложени на трансплантация на костен мозък или вътрешните органи. Amphoglucaminum показан за стомашно-чревния и висцерална кандидоза, криптококоза, penitsillioze, подкожни микози (споротрихоза, chromomycosis) дълбоко ендемични микози (кокцидиоидомикоза, бластомикоза, хистоплазмоза), и други заболявания, при които е показана амфотерицин В. Амфотерицин В Продължителност на лечението с лекарства В неинвазивни гъбични инфекции е 2-4 седмици, с дълбока микоза - 4-8 седмици.
Гризеофулвин се използва орално или локално. Вътре гризеофулвин е показан за гъбични заболявания на кожата, косата и ноктите, причинени от дерматофити, във връзка с локална терапия. Показания са трихофития скалпа и гладка кожа, включително и хроничната му форма, mikrosporiya скалпа и гладка кожа, гладка кожа спортна, причинена от червено epidermofiton (trihofitonom), трамбован тения на скалпа и гладка кожа, онихомикоза, причинени ahorionom, Trichophyton и червено epidermofiton и trihofitia и favus лимфни възли и кости , Антибиотик неефективен в дълбоки микози, кандидоза. Клинична и микоцидна ефикасност в onihomikozah не надвишава 50%. Продължителност на лечението с гризеофулвин гъбични инфекции на кожата на главата е 1-3 месеца, онихомикоза - 3-12 (с лезии нокти ръце), за да 12-18 месеца (при поражение стоп ноктите). Възстановяване се наблюдава само когато пълната подмяна на заразени кератин.

Преносимостта странични ефекти

В назначаване полиени вътре има неблагоприятни ефекти върху стомашно-чревния тракт (коремна болка, анорексия, гадене, повръщане, диария) и алергични реакции (обрив, сърбеж, треска, синдром на Stevens-Johnson). Когато се прилага локално понякога наблюдава кожата и лигавиците.
Mikogeptin при поглъщане може да причини диспепсия, главоболие, замаяност, нарушена бъбречна функция, кожни обриви и сърбеж.
Амфотерицин В, когато се прилага интравенозно и Amphoglucaminum характеризиращ изразена токсичност. Възможни странични ефекти.
· От храносмилателната система: гадене и повръщане (в 50-80% от случаите), диария, анорексия, коремна болка, хеморагичен гастроентерит, увреждане на черния дроб (изисква мониторинг на трансаминази).
· От отделителната система: в повечето случаи след 2-3 седмици на лечение развива обратим нефротоксичност (в 23-63% от случаите) - полиурия или олигурия, цилиндурия, хематурия, левкоцитурия, хипокалемия (32- 77%) и хипомагнезиемия ( Тя изисква контрол на концентрацията на електролити в кръвта р 2 / седмица), азотемия, бъбречна недостатъчност (в 22% от случаите, включително 9% от пациентите - tyazhelaya- изисква определяне на креатининовия клирънс р 2 / седмица, с увеличаване на явления бъбречна недостатъчност трябва да бъде временно отстраняване на лекарството в продължение на 1-2 седмици) ,
· От нервната система: главоболие, виене на свят, както и (главно в endolyumbalno въвеждане) пареза, смущение на чувствителност, тремор, конвулсии.
· От дихателната система: диспнея, хипоксемия, кашлица, ринит, бронхоспазъм (инхалация).
· Сърдечно-съдовата система: в 46% от случаите - понижаване на кръвното налягане, стенокардия, аритмия, ЕКГ промени.
· Кръв система: в по-голямата част от пациентите, получаващи амфотерицин В продължение на 2 седмици, анемия, левкопения, и инхибиране на неутрофилите фагоцитната функция (лекарството има неспецифично въздействие върху гранулоцити), понякога тромбоцитопения (изисква кръвен тест 1 т / седмица).
Алергични реакции: в 1-2% от случаите - обрив, сърбеж.
· Местните нежелани реакции: болка при инжектиране, тромбофлебит (профилактично приложение на хепарин се препоръчва).
· Други ефекти: повишена температура и втрисане (наблюдава в 50-80% от случаите, и следователно препоръчва назначаването на НСПВС), мускулна-ставна болка, загуба на тегло.
Липозомен амфотерицин В в остра тества 50 пъти по-малко токсичен от Амфотерицин В деоксихолат Това минимално взаимодейства с микроорганизми клетки, е по-добре поносим и по-малко вероятно да предизвика треска и втрисане (18%), хипотония (13%), анемия, хипокалемия ( 10-32% от случаите) и нефротоксични ефекти (0-19% от случаите). Алергичните реакции се наблюдават при 0.6-1% от случаите. В клинични изследвания, не са наблюдавани странични ефекти, свързани с използването на липозомен амфотерицин В в 48-50% от пациентите в сравнение с 90% при пациенти, лекувани с конвенционална лекарствена форма на антибиотика.
Гризеофулвин и често предизвиква токсични странични ефекти.
· От храносмилателната система: гадене, повръщане, диария, загуба на апетит, тежест в стомаха, коремна болка, повишени трансаминази, хипербилирубинемия, жълтеница, хепатит.
· От нервната система: главоболие, виене на свят, безсъние, умора, объркване, липса на координация, парестезия, периферен неврит.
· Кръв система: левкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоза (изисква контрол на хемограмата), по-малко левкоцитоза, еозинофилия.
· С страната на кожата: фотодерматоза.
Алергични реакции: макулопапуларен или уртикария, сърбеж, ангио-невротичен оток, лупус-подобен синдром, еритема мултиформе, токсична епидермална некролиза.
· Други ефекти: орална кандидоза, antabusopodobnye реакция.

Противопоказания

Абсолютно противопоказание е свръхчувствителност. (А напречно алергия данни в полиени група отсъства от гризеофулвин възможно напречно алергия към пеницилин.) Levorinum противопоказан при тежко чернодробно заболяване, стомашна язва и дуоденална язва 12, бременност. Mikogeptin противопоказан при нарушение на черния дроб или бъбреците, остри стомашно-чревни заболявания гъбен без етиологията, стомашна язва и язва на дванадесетопръстника 12, бременност, кърмене. Относителни противопоказания за амфотерицин В са бъбречна или чернодробна недостатъчност, гломерулонефрит, амилоидоза, активен хепатит, цироза на черния дроб, инхибиране на костния мозък хематопоеза, диабет. Griseofulvin е противопоказан при тежка левкопения, системни заболявания на кръвта, рак, порфирия, системен лупус еритематозус, инсулт, бъбречна чернодробна недостатъчност, бременност, лактация и деца на възраст под 1 година.

Предупреждения

Ако използвате амфотерицин В на всички етапи на бременността и по време на кърмене неблагоприятни ефекти са били описани. гризеофулвин нападения
Тя дава ембриотоксичен и тератогенен ефект.
В напреднала възраст, пациенти с чернодробно заболяване или бъбречно заболяване риска от токсични ефекти на амфотерицин В и гризеофулвин подобрени. Амфотерицин В разрежда в 5% разтвор на глюкоза, което трябва да се разглежда при пациенти с диабет.
При лечението на гризеофулвин не може да пие алкохол и изложени на слънчева радиация. Griseofulvin не трябва да назначи амбулаторни водачите на всички видове транспорт и лица, заети в висотни работи.

взаимодействие

Амфотерицин В (стандарт и липозомален) фармацевтично несъвместима с физиологичен разтвор и хепарин. С комбинацията на амфотерицин В с миконазол или кетоконазол маркиран антагонизъм с flutsitoztnom - синергична противогъбична активност. При едновременно прилагане на Амфотерицин В с рифампицин, тетрациклин или нитрофурани противогъбичен ефект се усилва с миелотоксичност лекарства - повишен риск от анемия и левкопения, с нефротоксични лекарства (аминогликозид, циклоспорин, и т.н.) - увеличава вероятността от тежка бъбречна дисфункция, с антикоагуланти - увеличава риска кръвоизливи, с теофилин и сулфонамиди - удължаването им Т1 / 2, с диуретици и кортикостероиди - повишена експресия на хипокалемия и хипомагнеземия, задвижването т.е. увеличаване на токсичността на сърдечни glikzidov curariform и мускулни релаксанти. Инхибитори на микрозомален окисление в черния дроб (включително циметидин, нестероидни противовъзпалителни средства, антидепресанти) забави биотрансформацията, увеличаване на концентрацията в кръвта, и токсичност на Амфотерицин В. гризеофулвин е индуктор на чернодробни микрозомни ензими и следователно ускорява метаболизма намалява ефекта на антикоагуланти, теофилин, циклоспорин, орални антидиабетни лекарства, орални контрацептиви estrogenosoderzhaschih, усилва ефекта на алкохол. Индуктори на микрозомален чернодробните ензими (барбитурати, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и др.) Може да ускори биотрансформацията на амфотерицин В и гризеофулвин и разхлабят им противогъбично действие.